Studio di fase 1b per valutare ATP128, VSV-GP128 e BI 754091, in pazienti con carcinoma colorettale in stadio IV (KISIMA-01)

Criterio di inclusione:

Coorte 1a

1. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Paziente con CRC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente che ha fallito le terapie standard.
4. Deve aver ricevuto un trattamento sistemico standard di cura consistente in una terapia a base di fluoropirimidino-oxaliplatino e/o irinotecan per la malattia da CRC in stadio IV.
5. Presenza di almeno 1 lesione misurabile mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica per immagini secondo RECIST v1.1 come determinato dalla valutazione del radiologo/ricercatore del sito locale.
6. Presenza di almeno una lesione epatica suscettibile di biopsia ripetuta, idealmente non quella utilizzata per la misurazione.
7. Disponibilità a sottoporsi a due biopsie epatiche fresche (pre-trattamento e durante il trattamento).
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Risoluzione di tutte le tossicità e di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (eccetto l'alopecia). I pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 e affaticamento di grado ≤ 2 sono un'eccezione e possono iscriversi.
11. Adeguate funzioni renali, epatiche ed ematologiche come definite dai parametri di laboratorio ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
13. Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 × 109/L.
14. Piastrine ≥ 100 × 109/L.
15. Livello di emoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della clearance della creatinina) ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.
17. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono arruolarsi se la bilirubina totale ≤ 3 × ULN.
18. Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 x ULN in pazienti con interessamento epatico.

19. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.

20. Un paziente maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Coorti 1b, 2a, 2c, 3 e 4a:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Stato di competenza CRC e MSS / MMR confermato istologicamente o citologicamente confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) / immunoistochimica o analisi di sequenziamento di nuova generazione (NGS) presso l'istituto locale.

4. Deve aver ricevuto una prima linea di terapia sistemica SoC (scelta del medico) per la malattia in stadio IV e aver completato la terapia. Devono avere una risposta parziale in corso (PR) o una malattia stabile (SD) al completamento di questa terapia, completamento della terapia come definito dallo sperimentatore, tuttavia, con un numero minimo di 4 mesi.

   Nota: il paziente può anche aver ricevuto una precedente terapia adiuvante per il carcinoma del colon-retto in stadio II o III, tuttavia il trattamento adiuvante per lo stadio II e III non sarà considerato come una linea di terapia precedente in caso di recidiva oltre 6 mesi dopo la fine del trattamento .

5. Presenza di almeno 1 lesione misurabile mediante tomografia computerizzata o risonanza magnetica per immagini secondo RECIST v1.1 come determinato dalla valutazione del radiologo/ricercatore del sito locale.
6. Presenza di almeno una lesione metastatica suscettibile di biopsie accoppiate (stessa lesione da sottoporre a biopsia due volte, al basale e a D36), idealmente non quella utilizzata per la misurazione. Tuttavia, le lesioni epatiche devono avere la priorità. Le biopsie di lesioni metastatiche non epatiche possono essere raccolte solo se il paziente non ha lesioni epatiche o se la lesione epatica non è suscettibile di biopsie accoppiate (ad es. a causa delle sue dimensioni o posizione) o se la biopsia epatica rappresenta un rischio o un indebito disagio per la salute/condizioni del paziente secondo il giudizio dello sperimentatore. In tali casi, laddove un paziente non abbia alcuna lesione suscettibile di biopsia, le biopsie accoppiate possono essere rinunciate dallo Sponsor caso per caso.
7. Disponibilità a sottoporsi a due biopsie (la lesione epatica deve essere prioritaria). Se lo Sperimentatore ritiene che le biopsie rappresentino un rischio o un indebito disagio per la salute/le condizioni del paziente, lo Sponsor può rinunciarvi caso per caso.
8. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.
9. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
10. Ha una risoluzione di tutte le tossicità e di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente più recente al grado 1 o inferiore (eccetto l'alopecia). I pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 e affaticamento di grado ≤ 2 sono un'eccezione e possono iscriversi.
11. Adeguate funzioni renali, epatiche, tiroidee ed ematologiche come definite dai parametri di laboratorio ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
12. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.
13. Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 × 109/L.
14. Piastrine ≥ 100 × 109/L.
15. Livello di emoglobina ≥ 9 g/dL.
16. Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della clearance della creatinina) ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (vedere Appendice 6).
17. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono arruolarsi se la bilirubina totale ≤ 3 × ULN.
18. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN in pazienti con interessamento epatico.

19. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.

20. Un paziente maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Specifico per le coorti 3, 4a, 4b:

1. Il paziente accetta di seguire le istruzioni e le precauzioni (vedere Sezione 4.4.1) correlato al potenziale spargimento di VSV-GP128.

Coorti 2b e 4b:

1. Capacità di comprensione e disponibilità a fornire il consenso informato scritto (ICF) per lo studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Stato di competenza CRC e MSS / MMR confermato istologicamente o citologicamente confermato da PCR / immunoistochimica o analisi NGS presso l'istituto locale.
4. Evidenza radiologica (TC/MRI) di CRC in stadio IV limitato al fegato.

5. Deve aver ricevuto terapia sistemica SoC neoadiuvante di prima linea (scelta del medico) per la malattia in stadio IV. Potrebbe aver ricevuto fino a 16 settimane di questa terapia SoC sistemica.

   Nota: il paziente può anche aver ricevuto una precedente terapia adiuvante per il carcinoma del colon-retto in stadio II o III, tuttavia il trattamento adiuvante per lo stadio II e III non sarà considerato come una linea di terapia precedente in caso di recidiva oltre 6 mesi dopo la fine del trattamento .

6. Assenza di progressione della malattia dopo chemioterapia neoadiuvante.
7. Idoneo per metastasectomia epatica completa R0 (nel caso in cui il tumore primario fosse già stato rimosso) o per resezione combinata simultanea completa R0 (resezione di entrambe le metastasi epatiche e del tumore primario nel caso in cui il tumore primario sia ancora in sede) con intento curativo.
8. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.
9. Aspettativa di vita di almeno 12 mesi.
10. Adeguate funzioni renali, epatiche, tiroidee ed ematologiche come definite dai parametri di laboratorio ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109 /L.
12. Conta linfocitaria assoluta ≥ 0,5 × 109 /L.
13. Piastrine ≥ 100 × 109/L.
14. Livello di emoglobina ≥ 9 g/dL.
15. Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare può essere utilizzata anche al posto della clearance della creatinina) ≥ 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (vedere Appendice 6).
16. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere ≤ 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono arruolarsi se la bilirubina totale ≤ 3 × ULN.
17. ALT/AST ≤ 2,5 × ULN o ≤ 5 × ULN in pazienti con interessamento epatico.

18. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    Non una donna in età fertile (WOCBP) O una WOCBP che accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e di astenersi dalla donazione di ovuli durante questo periodo.

19. Un paziente maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

Tutte le coorti:

1. Riluttanza o impossibilità a seguire i requisiti del protocollo o a fornire il consenso informato.
2. Ostruzione intestinale gastrointestinale (parziale o completa).
3. La partecipazione a qualsiasi altro studio con un farmaco o dispositivo sperimentale richiede l'approvazione di Medical Monitor.
4. Precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) prima della somministrazione del trattamento in studio ad eccezione di bevacizumab (Avastin®), cetuximab (Erbitux®) e panitumumab (Vectibix®) che potrebbero essere stati ricevuti entro 15 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Cure di supporto (ad es. denosumab) può essere utilizzato prima e durante il trattamento in studio.
5. Terapia precedente con inibitori del checkpoint (anti-morte programmata 1 (anti-PD-1), ligando anti-morte programmata 1 (anti-PD-L1), proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (anti-CTLA-4 )). I pazienti non devono aver ricevuto alcuna immunoterapia sperimentale.
6. - Precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 15 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
7. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'arruolamento o entro 4 settimane dall'arruolamento in caso di radiazioni al sistema nervoso centrale (SNC), che richiede ≥ 4 settimane di washout. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
8. Intervento chirurgico maggiore (secondo il giudizio dello sperimentatore) entro 12 settimane prima dell'arruolamento.
9. Ulteriore tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo, o anamnesi di altro tumore maligno entro 2 anni dall'ingresso nello studio ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale o lobulare in situ della mammella, o altri tumori maligni non invasivi o indolenti, o tumori da cui il paziente è libero da malattia da > 1 anno, dopo trattamento con intento curativo.
10. Immunosoppressione compreso l'uso continuato di steroidi sistemici (a una dose equivalente di prednisone > 10 mg) o topici nel sito di iniezione o in prossimità di esso (esclusi i corticosteroidi inalatori e contenenti collirio) o l'uso di agenti immunosoppressori per qualsiasi condizione concomitante. Tutti gli altri corticosteroidi devono essere interrotti > 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
11. Precedente vaccinazione (terapeutica e/o profilattica) contro mCRC.
12. Donne incinte/che allattano o non disposte a rispettare metodi contraccettivi accettabili durante il corso di studio.
13. Storia di malattia autoimmune inclusa qualsiasi malattia autoimmune attiva ad eccezione della vitiligine o dell'asma infantile.
14. Malattia dermatologica che richiede un agente immunosoppressivo locale.
15. Malattia infettiva attiva cronica o concomitante che richiede anticorpi sistemici, trattamento antimicotico o antivirale.
16. Storia medica nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o storia medica nota di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). Il test HIV non è richiesto se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.

17. Ha una storia nota o è positivo per l'epatite B (antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (HCV RNA).

    Nota: i test devono essere eseguiti per determinare l'idoneità. - Il DNA del virus dell'epatite B non deve essere rilevabile e HBsAg negativo alla visita di screening.- Il test degli anticorpi dell'epatite C è consentito a scopo di screening nei paesi in cui l'RNA dell'HCV non fa parte dello standard di cura. In questi casi, i pazienti positivi agli anticorpi anti-HCV saranno esclusi.- I pazienti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'RNA dell'HCV non è rilevabile alla visita di screening.

18. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.
19. Edema cerebrale noto.
20. Vaccino vivo ricevuto entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti. tuttavia, i vaccini influenzali intranasali (FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID-19 che non sono vaccini vivi sono consentiti prima e durante il trattamento in studio. Tuttavia, una vaccinazione COVID-19 non dovrebbe avvenire entro ± 2 giorni dal farmaco in studio ATP128 e ± 15 giorni dal farmaco in studio VSV-GP128.
21. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o componenti del farmaco in studio.

22. Qualsiasi condizione a giudizio dello Sperimentatore che renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.

    Coorti 1b, 2a, 2b, 2c, 3, 4a e 4b:

23. Ha ricevuto più di 1 linea di terapia per la malattia in stadio IV (la terapia neoadiuvante nella coorte 2b conta come 1 linea).
24. Storia di polmonite negli ultimi 5 anni.
25. Malattia polmonare interstiziale attiva (ILD)/polmonite o una storia di ILD/polmonite che richiede un trattamento con steroidi sistemici e/o la cui pulsossimetria è inferiore al 92% "con aria ambiente".

26. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec.
    • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco di terzo grado.
    • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo (secondo le linee guida istituzionali).
    • Sarà esclusa la frazione di eiezione (EF) <55% o il limite inferiore della norma dello standard istituzionale. Solo nei casi in cui lo sperimentatore (o il medico curante o entrambi) sospetti una malattia cardiaca con effetto negativo sull'EF, l'EF sarà misurato durante lo screening utilizzando un metodo appropriato secondo gli standard locali per confermare l'idoneità (ad es. ecocardiogramma [ECHO], scansione di acquisizione multi-gate [MUGA]. Può essere accettata una misurazione storica dell'EF non più vecchia di 6 mesi prima della prima somministrazione del trattamento in studio, a condizione che vi sia evidenza clinica che il valore dell'EF non sia peggiorato dopo questa misurazione secondo l'opinione dello sperimentatore o del medico curante o di entrambi.

Specifico per le coorti 3, 4a, 4b:

1. Precedente trattamento con agenti a base di VSV.
2. Uso di tamoxifene entro un mese prima dell'inizio del trattamento in studio.