再発/難治性B細胞ALLの小児および若年成人患者におけるCAR-20/19-T細胞 (CAR-20/19-T)

包含基準:

1. B 細胞 ALL の診断: 被験者は 1 歳以上 39 歳以下で、再発性、難治性疾患を有し、治療を開始するための臨床基準を満たす治療法の選択肢がない。

2. 以下のいずれかと定義される再発または難治性のB細胞ALL：

   1. 一次難治性疾患。
   2. -2回以上の全身療法後の再発または難治性疾患。
   3. -同種異系移植後の再発性または難治性疾患 被験者は、登録時に幹細胞移植から少なくとも100日であり、登録前の少なくとも4週間は免疫抑制薬を使用していません。
3. 骨髄の形態学的疾患 (> 5% 芽球)。
4. -B細胞ALLの被験者は、最近実施された骨髄でCD19またはCD20陽性疾患を持っている必要があります。 事前の生検または骨髄吸引 (BMA) で最低 5% の CD19 または CD20 陽性が必要です。
5. Ph + ALLの被験者は、再発または難治性の疾患があり、少なくとも2つのチロシンキナーゼ阻害剤に失敗した場合に適格です。

6. 絶対分化群 3 (CD3)+ T 細胞数 ≥100/mm^3。

   a. CD3+ T 細胞カウント後、アフェレーシス前に化学療法および/またはステロイドを受ける被験者は、このテストを繰り返す必要があります。

7. 疾患の証拠のない細胞診によるCSF分析による腰椎穿刺。
8. Karnofsky/Lansky パフォーマンス スコアが 70 以上。
9. 正常なベースラインの神経学的評価: ミニ精神状態検査スコア 24-30。
10. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）<3 x正常上限（ULN）として定義される適切な肝機能;血清ビリルビンおよびアルカリホスファターゼ < 2 x ULN、または臨床 PI の裁量により臨床的に重要ではないと見なされる (例: ギルバート病または間接的な高ビリルビン血症）または基礎疾患によるものと思われる。
11. -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率（GFR）として定義される適切な腎機能> 70 ml /分/ 1.73 M2
12. -18歳以上の場合はインフォームドコンセントを提供できるか、18歳未満の場合はインフォームドコンセントを提供できる法定後見人がいます。
13. -研究中に避妊を実践することに同意します。
14. 心臓駆出率が 50% 以上、心エコー図 (ECHO) で心嚢液貯留の証拠がない。
15. 臨床的に重大な不整脈はありません。
16. -室内空気酸素飽和度が92％以上であり、臨床的に有意な胸水がないことによって示される適切な肺機能。
17. -12週間を超える予想生存。
18. -研究登録時およびリンパ除去化学療法の48時間前に再び出産の可能性のある女性の尿または血清妊娠検査が陰性。
19. -以前にCD19またはCD20療法を受けた被験者（例： ブリナツモマブ、CART19、リツキシマブ) 治療には、CD19 または CD20 陽性疾患を示す CD19 または CD20 治療後の BMA 治療の繰り返しが必要です。

20. 妊孕性と避妊に関する基準を満たす。 この研究のリスクレベルが高いため、登録中は、すべての被験者は受胎プロセスに参加しないことに同意する必要があります（妊娠または妊娠の積極的な試み、精子提供、体外受精など）。 さらに、妊娠につながる可能性のある性行為に参加する場合、研究対象者は、プロトコルのフォローアップ期間中に、信頼できる二重バリア避妊法を使用することに同意する必要があります。

    • 殺精子剤の有無にかかわらず、コンドーム (男性または女性)。
    • 殺精子剤を含むダイヤフラムまたは子宮頸部キャップ。
    • 子宮内避妊器具 (IUD)。
    • ホルモンベースの避妊。
21. CAR-20/19-T 細胞注入には中央線へのアクセスが必要です。

除外基準:

1. 出産の可能性のある女性におけるβ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（HCG）陽性。
2. -ウシまたはマウス製品に対する既知の全身性アレルギーのある被験者。
3. -確認されたアクティブなヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型またはC型肝炎感染。 B 型肝炎または C 型肝炎の病歴は、ウイルス量が定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) および/または核酸検査で検出できない場合に許可されます。
4. -重大な自己免疫疾患の病歴または活動的で制御されていない自己免疫現象：全身性紅斑性狼瘡、ウェグナー糸球体腎炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（AIHA、ITP）など、20 mgを超えるプレドニゾンとして定義されるステロイド療法が必要。
5. -以前の治療によるCTCAEバージョン5によるグレード3以上の非血液毒性の存在。
6. -治験治療薬の同時使用、または任意の機関での別の治療臨床試験への登録。
7. -長期フォローアッププロトコルへの参加の拒否。

8. 中枢神経系 (CNS) の異常:

   1. 効果的に治療された以前のCNS疾患を有する被験者は、登録の4週間以上前に治療が行われ、計画されたCAR-T細胞注入の4週間以内に寛解が記録された場合に適格となります。 ベースラインで神経毒性の兆候がある場合、またはMRIでクロロマまたは白血病浸潤の証拠がある場合、被験者は除外されます。
   2. 神経学的変化の有無にかかわらず、1 mm^3 あたり 5 個以上の白血球 (WBC) を含む CSF のサンプル中の検出可能な脳脊髄芽細胞として定義される CNS-3 疾患の存在、および検出可能な脳脊髄芽細胞として定義される CNS-2 疾患の存在神経学的変化を伴う mm^3 あたりの WBC 数が 5 未満の CSF のサンプルは除外されます。

   注: CNS-1 の被験者 (CSF で検出可能な白血病がない) および臨床的に明らかな神経学的変化のない CNS-2 の被験者は、研究に参加する資格があります。 -発作障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、CNSが関与する自己免疫疾患、後方可逆性脳症症候群（PRES）、または脳浮腫などのCNS障害の病歴または存在は除外されます。

9. 同種造血幹細胞移植 (AHCT) の以前の受信者で、移植後 100 日未満である場合、あらゆるグレードの移植片対宿主病 (GVHD) の証拠がある場合、または現在免疫抑制を受けている場合は除外されます。
10. 細胞注入から4週間以内の抗CD20抗体治療。
11. 細胞注入から4週間以内の抗CD19抗体治療。
12. -CAR-T細胞注入から14日以内のリンパ球除去以外の細胞毒性化学療法。
13. -14日以内の細胞毒性化学療法治療またはステロイド治療（補充用量ステロイドを除く） CAR-T細胞のアフェレーシス収集前の7日以内。 チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) は、登録前に半減期 5 日間または 7 日間のいずれか短い方の期間保持する必要があります。
14. 高悪性度のリンパ腫または白血病を発症する固形臓器移植後の被験体。
15. -同時進行中の悪性腫瘍（例外：5年以上の寛解期に治療された固形悪性腫瘍、治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌）。
16. ファンコニ貧血、コストマン症候群、またはシュワッハマン-ダイヤモンド症候群などの骨髄不全に関連する付随する遺伝性症候群の病歴