Cellules CAR-20/19-T chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de LAL à cellules B récidivante/réfractaire (CAR-20/19-T)

Critère d'intégration:

1. Diagnostic de la LAL à cellules B : les sujets doivent être âgés de ≥ 1 an et ≤ 39 ans avec une maladie récidivante et réfractaire et aucune option curative disponible répondant aux critères cliniques pour initier le traitement.

2. LAL à cellules B récidivante ou réfractaire définie comme l'une des suivantes :

   1. Maladie primaire réfractaire.
   2. Maladie récidivante ou réfractaire après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique.
   3. Maladie récidivante ou réfractaire après une greffe allogénique à condition que le sujet soit au moins 100 jours après la greffe de cellules souches au moment de l'inscription et sans médicaments immunosuppresseurs pendant au moins quatre semaines avant l'inscription.
3. Maladie morphologique de la moelle osseuse (> 5 % de blastes).
4. Les sujets atteints de LAL à cellules B doivent avoir une maladie CD19 ou CD20 positive sur leur moelle osseuse la plus récente réalisée. Un minimum de 5 % de CD19 ou de CD20 positifs lors d'une biopsie ou d'une aspiration de moelle osseuse (BMA) préalable est requis.
5. Les sujets atteints de LAL Ph+ sont éligibles s'ils ont une maladie récidivante ou réfractaire et ont échoué à au moins deux inhibiteurs de la tyrosine kinase.

6. Groupe absolu de différenciation 3 (CD3) + nombre de lymphocytes T ≥ 100/mm^3.

   un. Les sujets qui reçoivent une chimiothérapie et/ou des stéroïdes après la numération des lymphocytes T CD3+, mais avant l'aphérèse, devront répéter ce test.

7. Ponction lombaire avec analyse du LCR par cytologie sans signe de maladie.
8. Score de performance de Karnofsky/Lansky ≥70.
9. Évaluation neurologique de base normale : Score de l'examen du mini-état mental 24-30.
10. Fonction hépatique adéquate, définie par l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine transaminase (ALT) < 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine sérique et phosphatase alcaline <2 x LSN, ou considérées comme non cliniquement significatives selon la discrétion des IP cliniques (par ex. Gilbert ou hyperbilirubinémie indirecte) ou ressenti comme étant dû à une maladie sous-jacente.
11. Fonction rénale adéquate définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes (DFG) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Capable de donner un consentement éclairé si > 18 ans, ou avec un tuteur légal capable de donner un consentement éclairé si < 18 ans.
13. Accepter de pratiquer le contrôle des naissances pendant l'étude.
14. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, aucun signe d'épanchement péricardique tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO).
15. Pas d'arythmie cliniquement significative.
16. Fonction pulmonaire adéquate, comme indiqué par une saturation en oxygène de l'air ambiant ≥ 92 % et aucun épanchement pleural cliniquement significatif.
17. Survie attendue > 12 semaines.
18. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude et à nouveau dans les 48 heures précédant la chimiothérapie lymphodéplétive.
19. Sujets ayant déjà reçu un traitement CD19 ou CD20 (par ex. blinatumomab, CART19, rituximab) nécessitent un traitement répété de BMA post-CD19 ou CD20 qui démontre une maladie CD19 ou CD20 positive.

20. Répondre aux critères concernant la fertilité et la contraception. En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

    • Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
    • Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide.
    • Dispositif intra-utérin (DIU).
    • Contraception hormonale.
21. L'accès au cathéter central sera nécessaire pour la perfusion de cellules CAR-20/19-T.

Critère d'exclusion:

1. Gonadotrophine chorionique humaine bêta positive (HCG) chez la femme en âge de procréer.
2. Sujets présentant une allergie systémique connue aux produits bovins ou murins.
3. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C. Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par réaction quantitative en chaîne par polymérase (PCR) et/ou test d'acide nucléique.
4. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif non contrôlé : tel que le lupus érythémateux disséminé, la glomérulonéphrite de Wegner, l'anémie hémolytique auto-immune, le purpura thrombocytopénique idiopathique (AIHA, ITP) nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone.
5. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
6. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement.
7. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

8. Anomalies du système nerveux central (SNC) :

   1. Les sujets atteints d'une maladie antérieure du SNC qui a été traitée efficacement seront éligibles à condition que le traitement ait été > quatre semaines avant l'inscription et qu'une rémission ait été documentée dans les quatre semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR-T. Les sujets seront exclus s'ils présentent des signes de neurotoxicité au départ ou des signes de chlorome ou d'infiltrats leucémiques à l'IRM.
   2. Présence d'une maladie du SNC-3 définie comme des cellules blastiques cérébrospinales détectables dans un échantillon de LCR avec ≥ 5 globules blancs (WBC) par mm^3 avec ou sans modifications neurologiques, et présence d'une maladie du SNC-2 définie comme des cellules blastiques cérébrospinales détectables dans un échantillon de LCR avec < 5 globules blancs par mm^3 avec des modifications neurologiques sera exclu.

   Remarque : les sujets atteints du SNC-1 (pas de leucémie détectable dans le LCR) et ceux atteints du SNC-2 sans changements neurologiques cliniquement évidents sont éligibles pour participer à l'étude. Les antécédents ou la présence de tout trouble du SNC, tel qu'un trouble épileptique, une ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, une démence, une maladie cérébelleuse, toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC, le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ou un œdème cérébral sont exclus.

9. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont < 100 jours après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.
10. Traitement par anticorps anti-CD20 dans les quatre semaines suivant la perfusion cellulaire.
11. Traitement par anticorps anti-CD19 dans les quatre semaines suivant la perfusion cellulaire.
12. Chimiothérapie cytotoxique autre que la lymphodéplétion dans les 14 jours suivant la perfusion de cellules CAR-T.
13. Traitement de chimiothérapie cytotoxique dans les 14 jours ou traitement stéroïdien (autre que les stéroïdes à dose de remplacement) dans les sept jours précédant la collecte par aphérèse des cellules CAR-T. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) doivent être détenus pendant cinq demi-vies ou sept jours, selon la période la plus courte avant l'inscription.
14. Sujets post-transplantation d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade.
15. Tumeur maligne active concomitante (exceptions : malignité solide traitée en rémission > cinq ans, carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités).
16. Antécédents de syndrome génétique concomitant associé à une insuffisance médullaire comme l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann ou le syndrome de Shwachman-Diamond