Células CAR-20/19-T en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA de células B en recaída/refractaria (CAR-20/19-T)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de LLA de células B: los sujetos deben tener ≥1 año y ≤ 39 años con enfermedad refractaria en recaída y sin opciones curativas disponibles que cumplan con los criterios clínicos para iniciar el tratamiento.

2. LLA de células B en recaída o refractaria definida como una de las siguientes:

   1. Enfermedad refractaria primaria.
   2. Enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica.
   3. Enfermedad recidivante o refractaria después del trasplante alogénico siempre que el sujeto tenga al menos 100 días desde el trasplante de células madre en el momento de la inscripción y sin medicamentos inmunosupresores durante al menos cuatro semanas antes de la inscripción.
3. Enfermedad morfológica en la médula ósea (> 5% blastos).
4. Los sujetos con LLA de células B deben tener enfermedad CD19 o CD20 positiva en la médula ósea más reciente realizada. Se requiere un mínimo de 5 % de positividad para CD19 o CD20 en una biopsia previa o aspiración de médula ósea (BMA).
5. Los sujetos con Ph+ ALL son elegibles si tienen enfermedad recidivante o refractaria y no han respondido al menos a dos inhibidores de la tirosina quinasa.

6. Clúster absoluto de diferenciación 3 (CD3)+ Recuento de células T ≥100/mm^3.

   una. Los sujetos que reciben quimioterapia y/o esteroides después del recuento de células T CD3+, pero antes de la aféresis, requerirán que se repita esta prueba.

7. Punción lumbar con análisis de LCR por citología sin evidencia de enfermedad.
8. Puntuación de rendimiento de Karnofsky/Lansky ≥70.
9. Evaluación neurológica inicial normal: Puntaje del examen de estado mental mini 24-30.
10. Función hepática adecuada, definida como aspartato aminotransferasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) <3 veces el límite superior normal (ULN); bilirrubina sérica y fosfatasa alcalina <2 x LSN, o consideradas no clínicamente significativas según el criterio clínico de IP (p. de Gilbert o hiperbilirrubinemia indirecta) o se cree que se debe a una enfermedad subyacente.
11. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos > 70 ml/min/1,73 M2
12. Capaz de dar consentimiento informado si tiene > 18 años, o con un tutor legal capaz de dar consentimiento informado si tiene < 18 años.
13. Estar de acuerdo en practicar el control de la natalidad durante el estudio.
14. Fracción de eyección cardíaca ≥ 50%, sin evidencia de derrame pericárdico según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO).
15. Sin arritmias clínicamente significativas.
16. Función pulmonar adecuada según lo indicado por una saturación de oxígeno en el aire ambiente de ≥92 % y sin derrame pleural clínicamente significativo.
17. Supervivencia esperada > 12 semanas.
18. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil al ingresar al estudio y nuevamente dentro de las 48 horas anteriores a la quimioterapia de eliminación de linfocitos.
19. Sujetos con terapia previa de CD19 o CD20 (p. El tratamiento con blinatumomab, CART19, rituximab) requiere repetir el tratamiento con BMA después de la terapia con CD19 o CD20 que demuestre enfermedad positiva para CD19 o CD20.

20. Cumplir con los criterios sobre fertilidad y anticoncepción. Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

    • Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
    • Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
    • Dispositivo intrauterino (DIU).
    • Anticoncepción basada en hormonas.
21. Se requerirá acceso a la línea central para la infusión de células CAR-20/19-T.

Criterio de exclusión:

1. Gonadotropina coriónica humana beta (HCG) positiva en mujeres en edad fértil.
2. Sujetos con alergia sistémica conocida a productos bovinos o murinos.
3. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo confirmado, infección por hepatitis B o C. Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y/o prueba de ácido nucleico.
4. Historia de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado: como lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis de Wegner, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (AIHA, ITP) que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona.
5. Presencia de toxicidades no hematológicas de ≥ grado 3 según CTCAE versión 5 de cualquier tratamiento previo a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
6. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución.
7. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

8. Anomalías del sistema nervioso central (SNC):

   1. Los sujetos con enfermedad previa del SNC que hayan recibido un tratamiento eficaz serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > cuatro semanas antes de la inscripción y una remisión documentada dentro de las cuatro semanas de la infusión planificada de células CAR-T. Los sujetos serán excluidos si tienen algún signo de neurotoxicidad al inicio del estudio o evidencia de cloroma o infiltrados leucémicos en la resonancia magnética.
   2. Presencia de enfermedad del SNC-3 definida como células blásticas cefalorraquídeas detectables en una muestra de LCR con ≥ 5 glóbulos blancos (WBC) por mm^3 con o sin cambios neurológicos, y presencia de enfermedad del SNC-2 definida como células blásticas cefalorraquídeas detectables en se excluirá una muestra de LCR con < 5 glóbulos blancos por mm^3 con cambios neurológicos.

   Nota: Los sujetos con SNC-1 (sin leucemia detectable en el LCR) y aquellos con SNC-2 sin cambios neurológicos clínicamente evidentes son elegibles para participar en el estudio. Se excluyen los antecedentes o la presencia de cualquier trastorno del SNC, como un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) o edema cerebral.

9. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 100 días después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.
10. Tratamiento con anticuerpos anti-CD20 dentro de las cuatro semanas posteriores a la infusión de células.
11. Tratamiento con anticuerpos anti-CD19 dentro de las cuatro semanas posteriores a la infusión de células.
12. Quimioterapia citotóxica distinta de la depleción de linfocitos dentro de los 14 días posteriores a la infusión de células CAR-T.
13. Tratamiento de quimioterapia citotóxica dentro de los 14 días o tratamiento con esteroides (que no sean esteroides de dosis de reemplazo) dentro de los siete días anteriores a la recolección de células CAR-T por aféresis. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) deben mantenerse durante cinco vidas medias o siete días, lo que sea más corto, antes de la inscripción.
14. Sujetos post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
15. Neoplasia maligna activa concurrente (excepciones: neoplasia maligna sólida tratada en > cinco años de remisión, carcinomas de piel de células basales o de células escamosas tratados).
16. Antecedentes de síndrome genético concomitante asociado con insuficiencia de la médula ósea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann o síndrome de Shwachman-Diamond