CAR-20/19-T sejtek relapszusos/refrakter B-sejtes ALL-es gyermek- és fiatal felnőtt betegekben (CAR-20/19-T)

Bevételi kritériumok:

1. B-sejtes ALL diagnózisa: Az alanyok életkora ≥1 év és ≤ 39 év kiújult, refrakter betegségben szenved, és nem állnak rendelkezésre olyan gyógyászati ​​lehetőségek, amelyek megfelelnek a klinikai kritériumoknak a kezelés megkezdéséhez.

2. Relapszus vagy refrakter B-sejt ALL az alábbiak egyikeként definiálva:

   1. Elsődleges refrakter betegség.
   2. Kiújult vagy refrakter betegség két vagy több sor szisztémás terápia után.
   3. Relapszus vagy refrakter betegség allogén transzplantáció után, feltéve, hogy az alany legalább 100 nappal az őssejt-transzplantációtól számítva a beiratkozás időpontjában, és legalább négy hétig nem szed immunszuppresszív gyógyszereket a felvétel előtt.
3. Morfológiai betegség a csontvelőben (> 5% blastok).
4. A B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeknek CD19- vagy CD20-pozitív betegségben kell lenniük a legutóbbi csontvelővizsgálaton. Legalább 5%-os CD19 vagy CD20 pozitivitás szükséges előzetes biopszián vagy csontvelő-aspiráción (BMA).
5. A Ph+ ALL-ben szenvedő alanyok jogosultak arra, hogy kiújult vagy refrakter betegségük van, és legalább két tirozin-kináz-inhibitorral sikertelennek bizonyultak.

6. 3. differenciálódás abszolút klasztere (CD3)+ T-sejtszám ≥100/mm^3.

   a. Azon alanyok, akik kemoterápiát és/vagy szteroidokat kapnak a CD3+ T-sejtszám után, de az aferézis előtt, ezt a tesztet meg kell ismételni.

7. Lumbálpunkció CSF citológiai elemzéssel, betegségre utaló jelek nélkül.
8. Karnofsky/Lansky teljesítménypontszám ≥70.
9. Normál kiindulási neurológiai értékelés: Mini-mentális állapot vizsgapontszám 24-30.
10. Megfelelő májműködés, az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) meghatározása szerint a normálérték felső határának háromszorosa (ULN); a szérum bilirubin és az alkalikus foszfatáz a normálérték felső határának 2-szerese, vagy a klinikai PI-k megítélése szerint nem tekinthető klinikailag jelentősnek (pl. Gilbert-kór vagy közvetett hiperbilirubinémia), vagy úgy érzik, hogy az alapbetegség miatt van.
11. Megfelelő vesefunkció: kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 70 ml/perc/1,73 M2
12. Képes tájékozott beleegyezést adni, ha 18 év feletti, vagy törvényes képviselővel, aki képes tájékozott beleegyezést adni, ha < 18 év.
13. Fogadja el, hogy a vizsgálat során fogamzásgátlást gyakorol.
14. A szív ejekciós frakciója ≥ 50%, az echocardiogram (ECHO) alapján nincs jele a szívburok effúziójának.
15. Nincsenek klinikailag jelentős aritmiák.
16. Megfelelő tüdőfunkció, amit a szoba levegőjének ≥92%-os oxigéntelítettsége jelez, és nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem.
17. Várható túlélés >12 hét.
18. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes nőknél a vizsgálatba való belépéskor, majd ismét 48 órával a limfodepletáló kemoterápia előtt.
19. Korábban CD19- vagy CD20-terápiában részesült alanyok (pl. blinatumomab, CART19, rituximab) kezelés esetén a CD19 vagy CD20 terápia után ismételt BMA kezelés szükséges, amely CD19 vagy CD20 pozitív betegséget mutat.

20. Teljesítse a termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó kritériumokat. A vizsgálat magas kockázati szintje miatt a beiratkozás során minden alanynak bele kell egyezniük abba, hogy nem vesznek részt fogamzási folyamatban (például aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérletben, spermaadásban, in vitro megtermékenyítésben). Ezen túlmenően, ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak bele kell egyeznie, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a protokoll követési időszaka alatt.

    • Óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül.
    • Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel.
    • Méhen belüli eszköz (IUD).
    • Hormonális fogamzásgátlás.
21. A CAR-20/19-T sejt infúzióhoz központi vonali hozzáférésre lesz szükség.

Kizárási kritériumok:

1. Pozitív béta-humán koriongonadotropin (HCG) fogamzóképes korú nőknél.
2. Olyan alanyok, akiknek ismert szisztémás allergiája szarvasmarha- vagy egértermékekre.
3. Megerősített aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy C fertőzés. A kórelőzményben szereplő hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, ha a vírusterhelés kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) és/vagy nukleinsav-teszt alapján nem mutatható ki.
4. Jelentős autoimmun betegség anamnézisében VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség: mint pl. szisztémás lupus erythematous, Wegner glomerulonephritis, autoimmun hemolitikus anémia, idiopátiás thrombocytopeniás purpura (AIHA, ITP), amelyek szteroidterápiát igényelnek, mint 20 mg prednizont.
5. ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás jelenléte a CTCAE 5. verziója szerint bármely korábbi kezelésből, kivéve, ha úgy érzi, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
6. Vizsgálati terápiás szerek egyidejű alkalmazása vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatba való beiratkozás bármely intézményben.
7. A hosszú távú nyomon követési protokollban való részvétel megtagadása.

8. Központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek:

   1. A korábban hatékonyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő alanyok akkor lesznek jogosultak, ha a kezelés több mint négy héttel a felvétel előtt volt, és a tervezett CAR-T-sejt-infúziót követő négy héten belül dokumentálták a remissziót. Az alanyok kizárásra kerülnek, ha a kiinduláskor neurotoxicitásra utaló jelek, vagy az MRI-n kloroma vagy leukémiás beszűrődések jelei mutatkoznak.
   2. A CNS-3 betegség kimutatható cerebrospinális blasztsejtekként definiált cerebrospinalis blast sejtjei egy CSF-mintában ≥ 5 fehérvérsejttel (WBC) per mm^3, neurológiai elváltozásokkal vagy anélkül, és a CNS-2 betegség jelenléte, amely kimutatható cerebrospinalis blast sejtként van meghatározva a neurológiai elváltozásokkal járó CSF-minta < 5 WBC/mm^3 értéke kizárásra kerül.

   Megjegyzés: A CNS-1-ben szenvedő alanyok (nincs kimutatható leukémia a CSF-ben) és azok, akiknek CNS-2-je klinikailag nyilvánvaló neurológiai elváltozások nélkül vehet részt a vizsgálatban. Bármilyen központi idegrendszeri rendellenesség anamnézisében vagy jelenlétében, mint például görcsroham, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség, bármely központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) vagy agyödéma kizárt.

9. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (AHCT) korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha a transzplantáció után kevesebb mint 100 nappal vannak, bármilyen fokú aktív graft versus-host-betegség (GVHD) bizonyítéka van, vagy jelenleg immunszuppressziót szenvednek.
10. Anti-CD20 antitest kezelés a sejtinfúziót követő négy héten belül.
11. Anti-CD19 antitest kezelés a sejtinfúziót követő négy héten belül.
12. Citotoxikus kemoterápia, kivéve a limfodepleciót a CAR-T sejt infúziót követő 14 napon belül.
13. Citotoxikus kemoterápiás kezelés 14 napon belül vagy szteroid kezelés (kivéve a helyettesítő dózisú szteroidokat) hét napon belül a CAR-T sejtek aferézis gyűjtése előtt. A tirozin-kináz inhibitorokat (TKI-k) öt felezési idejéig vagy hét napig kell tartani, attól függően, hogy melyik a rövidebb a felvétel előtt.
14. Szilárd szervátültetést követő alanyok, akiknél magas fokú limfómák vagy leukémiák alakulnak ki.
15. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok (kivételek: kezelt szolid rosszindulatú daganat több mint 5 éves remisszióban, kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinóma).
16. Csontvelő-elégtelenséghez kapcsolódó egyidejű genetikai szindróma, például Fanconi-vérszegénység, Kostmann-szindróma vagy Shwachman-Diamond szindróma anamnézisében