CAR-20/19-T buňky u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabující/refrakterní B lymfocytární ALL (CAR-20/19-T)

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza B-buněčné ALL: Subjekty musí být ve věku ≥1 rok a ≤ 39 let s relabujícím, refrakterním onemocněním a bez dostupných léčebných možností, které splňují klinická kritéria pro zahájení léčby.

2. Recidivující nebo refrakterní B buňky VŠECHNY definované jako jedna z následujících:

   1. Primární refrakterní onemocnění.
   2. Recidivující nebo refrakterní onemocnění po dvou nebo více liniích systémové terapie.
   3. Recidivující nebo refrakterní onemocnění po alogenní transplantaci je u subjektu alespoň 100 dní od transplantace kmenových buněk v době zařazení a bez imunosupresivních léků po dobu alespoň čtyř týdnů před zařazením.
3. Morfologické onemocnění kostní dřeně (> 5 % blastů).
4. Subjekty s B-buněčnou ALL musí mít buď CD19 nebo CD20 pozitivní onemocnění na jejich poslední provedené kostní dřeni. Vyžaduje se minimálně 5% pozitivita CD19 nebo CD20 při předchozí biopsii nebo aspiraci kostní dřeně (BMA).
5. Subjekty s Ph+ ALL jsou způsobilé, pokud mají relabující nebo refrakterní onemocnění a selhaly alespoň dva inhibitory tyrosinkinázy.

6. Absolutní shluk diferenciace 3 (CD3)+ počet T buněk ≥100/mm^3.

   A. Subjekty, které dostávají chemoterapii a/nebo steroidy po počtu CD3+ T-buněk, ale před aferézou, budou vyžadovat opakování tohoto testu.

7. Lumbální punkce s analýzou CSF pomocí cytologie bez známek onemocnění.
8. Karnofsky/Lansky výkonnostní skóre ≥70.
9. Normální výchozí neurologické hodnocení: Skóre zkoušky Mini-Mental Status 24-30.
10. Adekvátní funkce jater, definovaná jako aspartátaminotransferáza (AST) a alanintransamináza (ALT) <3 x horní hranice normálu (ULN); sérový bilirubin a alkalická fosfatáza <2 x ULN nebo považovány za klinicky nevýznamné podle uvážení klinických PI (např. Gilbertova nebo nepřímá hyperbilirubinémie) nebo pocit, že je způsoben základním onemocněním.
11. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Schopnost dát informovaný souhlas, pokud je > 18 let, nebo se zákonným zástupcem schopným dát informovaný souhlas, pokud je < 18 let.
13. Souhlaste s používáním antikoncepce během studie.
14. Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, bez známek perikardiálního výpotku podle echokardiogramu (ECHO).
15. Žádné klinicky významné arytmie.
16. Přiměřená plicní funkce, jak naznačuje saturace vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 92 % a žádný klinicky významný pleurální výpotek.
17. Očekávané přežití >12 týdnů.
18. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při vstupu do studie a znovu během 48 hodin před lymfodepleční chemoterapií.
19. Subjekty s předchozí terapií CD19 nebo CD20 (např. blinatumomab, CART19, rituximab) vyžaduje opakovanou léčbu BMA po terapii CD19 nebo CD20, která prokáže CD19 nebo CD20 pozitivní onemocnění.

20. Splňujte kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce. Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie musí všichni jedinci při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

    • Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla.
    • Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem.
    • Nitroděložní tělísko (IUD).
    • Antikoncepce na hormonální bázi.
21. Pro infuzi CAR-20/19-T buněk bude vyžadován přístup k centrální lince.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) u ženy ve fertilním věku.
2. Subjekty se známou systémovou alergií na hovězí nebo myší produkty.
3. Potvrzený aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), infekce hepatitidou B nebo C. Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a/nebo testováním nukleových kyselin.
4. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén: jako je systémový lupus erytematózní, Wegnerova glomerulonefritida, autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura (AIHA, ITP) vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu.
5. Přítomnost nehematologické toxicity ≥ 3. stupně podle CTCAE verze 5 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
6. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci.
7. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování.

8. Abnormality centrálního nervového systému (CNS):

   1. Subjekty s předchozím onemocněním CNS, které byly účinně léčeny, budou způsobilé za předpokladu, že léčba byla > čtyři týdny před zařazením a remise dokumentovaná během čtyř týdnů od plánované infuze CAR-T buněk. Subjekty budou vyloučeny, pokud budou mít jakékoli známky neurotoxicity na začátku nebo známky chloromových nebo leukemických infiltrátů na MRI.
   2. Přítomnost onemocnění CNS-3 definovaná jako detekovatelné cerebrospinální blasty ve vzorku CSF s ≥ 5 bílými krvinkami (WBC) na mm^3 s neurologickými změnami nebo bez nich a přítomnost onemocnění CNS-2 definovaná jako detekovatelné cerebrospinální blasty v vzorek CSF s < 5 WBC na mm^3 s neurologickými změnami bude vyloučen.

   Poznámka: Subjekty s CNS-1 (žádná detekovatelná leukémie v CSF) a pacienti s CNS-2 bez klinicky zjevných neurologických změn jsou způsobilí k účasti ve studii. Anamnéza nebo přítomnost jakékoli poruchy CNS, jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění, jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) nebo mozkový edém, jsou vyloučeny.

9. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou méně než 100 dnů po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.
10. Léčba anti-CD20 protilátkou během čtyř týdnů po infuzi buněk.
11. Léčba anti-CD19 protilátkou během čtyř týdnů po infuzi buněk.
12. Cytotoxická chemoterapie jiná než lymfodeplece během 14 dnů po infuzi CAR-T buněk.
13. Léčba cytotoxickou chemoterapií během 14 dnů nebo léčba steroidy (jiná než substituční dávka steroidů) během sedmi dnů před odběrem aferéz pro CAR-T buňky. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI) musí být drženy po dobu pěti poločasů nebo sedm dní, podle toho, co je kratší před zařazením.
14. Subjekty po transplantaci pevných orgánů, u kterých se vyvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně.
15. Souběžná aktivní malignita (výjimky: léčená solidní malignita v > pětileté remisi, léčené bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže).
16. Anamnéza souběžného genetického syndromu spojeného se selháním kostní dřeně, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom nebo Shwachman-Diamondův syndrom