CAR-20/19-T-клетки у детей и молодых взрослых пациентов с рецидивирующим/резистентным В-клеточным ОЛЛ (CAR-20/19-T)

Критерии включения:

1. Диагностика В-клеточного ОЛЛ: Субъекты должны быть в возрасте ≥1 года и ≤ 39 лет с рецидивом, рефрактерным заболеванием и отсутствием доступных вариантов лечения, отвечающих клиническим критериям, для начала лечения.

2. Рецидивирующий или рефрактерный В-клеточный ОЛЛ определяется как одно из следующего:

   1. Первичное рефрактерное заболевание.
   2. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после двух и более линий системной терапии.
   3. Рецидив или рефрактерное заболевание после аллогенной трансплантации при условии, что субъект находится не менее чем за 100 дней до трансплантации стволовых клеток на момент регистрации и не принимает иммунодепрессанты в течение как минимум четырех недель до регистрации.
3. Морфологическое заболевание костного мозга (>5% бластов).
4. Субъекты с В-клеточным ОЛЛ должны иметь либо CD19, либо CD20-позитивное заболевание в последнем проведенном исследовании костного мозга. Требуется как минимум 5% положительных результатов CD19 или CD20 при предшествующей биопсии или аспирации костного мозга (BMA).
5. Субъекты с Ph+ ALL имеют право на участие, если у них рецидив или рефрактерное заболевание и неэффективны как минимум два ингибитора тирозинкиназы.

6. Абсолютный кластер дифференцировки 3 (CD3)+ количество Т-клеток ≥100/мм^3.

   а. Субъектам, получающим химиотерапию и/или стероиды после подсчета CD3+ Т-клеток, но до афереза, потребуется повторить этот тест.

7. Люмбальная пункция с цитологическим анализом спинномозговой жидкости без признаков заболевания.
8. Оценка эффективности Карновски/Лански ≥70.
9. Нормальная базовая неврологическая оценка: минимальная оценка психического статуса 24–30 баллов.
10. Адекватная функция печени, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) <3 x верхняя граница нормы (ВГН); сывороточный билирубин и щелочная фосфатаза <2 x ULN или считается не клинически значимым по усмотрению ИП (например, Гипербилирубинемия или непрямая гипербилирубинемия Жильбера) или считается следствием основного заболевания.
11. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) > 70 мл/мин/1,73. М2
12. Способен дать информированное согласие, если > 18 лет, или с законным опекуном, способным дать информированное согласие, если < 18 лет.
13. Согласитесь практиковать противозачаточные средства во время исследования.
14. Фракция сердечного выброса ≥ 50%, отсутствие перикардиального выпота по данным эхокардиограммы (ЭХО).
15. Отсутствие клинически значимых аритмий.
16. Адекватная функция легких, на что указывает насыщение кислородом воздуха в помещении ≥92% и отсутствие клинически значимого плеврального выпота.
17. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
18. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста при включении в исследование и повторно в течение 48 часов до лимфодеплетирующей химиотерапии.
19. Субъекты с предшествующей терапией CD19 или CD20 (например, Блинатумомаб, CART19, ритуксимаб) требует повторного лечения BMA после терапии CD19 или CD20, которая демонстрирует CD19 или CD20-позитивное заболевание.

20. Соответствуют критериям фертильности и контрацепции. В связи с высоким уровнем риска этого исследования, все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

    • Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
    • Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом.
    • Внутриматочная спираль (ВМС).
    • Гормональная контрацепция.
21. Для инфузии CAR-20/19-T-клеток потребуется доступ к центральной линии.

Критерий исключения:

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) у женщин детородного возраста.
2. Субъекты с известной системной аллергией на продукты из крупного рогатого скота или мышей.
3. Подтвержденный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С. Наличие в анамнезе гепатита В или гепатита С допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и/или тестом на нуклеиновые кислоты.
4. В анамнезе значительное аутоиммунное заболевание ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление: такое как системная красная волчанка, гломерулонефрит Вегнера, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АИГА, ИТП), требующая стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона.
5. Наличие негематологической токсичности ≥ 3 степени в соответствии с версией 5 CTCAE от любого предыдущего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
6. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении.
7. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения.

8. Центральная нервная система (ЦНС) Аномалии:

   1. Субъекты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно вылечены, будут иметь право на участие, если лечение проводилось > за четыре недели до включения в исследование, а ремиссия была зарегистрирована в течение четырех недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток. Субъекты будут исключены, если у них есть какие-либо признаки нейротоксичности на исходном уровне или признаки хлоромы или лейкемических инфильтратов на МРТ.
   2. Наличие заболевания ЦНС-3, определяемое как обнаруживаемые цереброспинальные бластные клетки в образце спинномозговой жидкости с ≥ 5 лейкоцитами (лейкоцитами) на мм ^ 3 с неврологическими изменениями или без них, и наличие заболевания ЦНС-2, определяемое как обнаруживаемые цереброспинальные бластные клетки в образец спинномозговой жидкости с < 5 лейкоцитов на мм ^ 3 с неврологическими изменениями будет исключен.

   Примечание. В исследовании могут участвовать субъекты с ЦНС-1 (отсутствие обнаруживаемой лейкемии в спинномозговой жидкости) и лица с ЦНС-2 без клинически очевидных неврологических изменений. Исключаются история или наличие любого расстройства ЦНС, такого как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) или отек мозга.

9. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли <100 дней после трансплантации, имеют признаки активной болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.
10. Лечение антителами против CD20 в течение четырех недель после инфузии клеток.
11. Лечение антителами против CD19 в течение четырех недель после инфузии клеток.
12. Цитотоксическая химиотерапия, кроме лимфодеплеции, в течение 14 дней после инфузии CAR-T-клеток.
13. Цитотоксическое химиотерапевтическое лечение в течение 14 дней или лечение стероидами (кроме заместительной дозы стероидов) в течение семи дней до сбора афереза ​​для CAR-T-клеток. Ингибиторы тирозинкиназы (TKI) должны быть заблокированы в течение пяти периодов полувыведения или семи дней, в зависимости от того, что короче до включения.
14. Субъекты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
15. Сопутствующее активное злокачественное новообразование (исключения: пролеченное солидное злокачественное новообразование с ремиссией > пяти лет, пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи).
16. Сопутствующий генетический синдром, связанный с недостаточностью костного мозга, такой как анемия Фанкони, синдром Костмана или синдром Швахмана-Даймонда в анамнезе.