Cellule CAR-20/19-T in pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B recidivante/refrattaria (CAR-20/19-T)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di LLA a cellule B: i soggetti devono avere un'età ≥ 1 anno e ≤ 39 anni con malattia recidivante e refrattaria e nessuna opzione curativa disponibile che soddisfi i criteri clinici per iniziare il trattamento.

2. LLA a cellule B recidivante o refrattaria definita come una delle seguenti:

   1. Malattia primaria refrattaria.
   2. Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica.
   3. Malattia recidivante o refrattaria dopo il trapianto allogenico, a condizione che il soggetto abbia almeno 100 giorni dal trapianto di cellule staminali al momento dell'arruolamento e non assuma farmaci immunosoppressori per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento.
3. Malattia morfologica nel midollo osseo (> 5% blasti).
4. I soggetti con LLA a cellule B devono avere una malattia CD19 o CD20 positiva sul loro midollo osseo più recente eseguito. È richiesto un minimo del 5% di positività CD19 o CD20 su precedente biopsia o aspirazione del midollo osseo (BMA).
5. I soggetti con LLA Ph+ sono idonei se hanno una malattia recidivante o refrattaria e hanno fallito almeno due inibitori della tirosin-chinasi.

6. Cluster assoluto di differenziazione 3 (CD3)+ conta di cellule T ≥100/mm^3.

   un. I soggetti che ricevono chemioterapia e/o steroidi dopo la conta delle cellule T CD3+, ma prima dell'aferesi, dovranno ripetere questo test.

7. Puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale mediante citologia senza evidenza di malattia.
8. Punteggio di prestazione Karnofsky/Lansky ≥70.
9. Valutazione neurologica di base normale: punteggio dell'esame dello stato mentale minimo 24-30.
10. Adeguata funzionalità epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) <3 x limite superiore della norma (ULN); bilirubina sierica e fosfatasi alcalina <2 x ULN, o considerati non clinicamente significativi a discrezione degli IP clinici (ad es. di Gilbert o iperbilirubinemia indiretta) o ritenuto dovuto a una malattia di base.
11. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (VFG) > 70 ml/min/1,73 M2
12. In grado di dare il consenso informato se > 18 anni, o con un tutore legale in grado di dare il consenso informato se < 18 anni.
13. Accetta di praticare il controllo delle nascite durante lo studio.
14. Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da un ecocardiogramma (ECHO).
15. Nessuna aritmia clinicamente significativa.
16. Adeguata funzionalità polmonare come indicato dalla saturazione di ossigeno nell'aria ambiente di ≥92% e nessun versamento pleurico clinicamente significativo.
17. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
18. - Test di gravidanza negativo su urina o siero in donne in età fertile all'ingresso nello studio e di nuovo entro 48 ore prima della chemioterapia linfodepletiva.
19. Soggetti con precedente terapia CD19 o CD20 (ad es. blinatumomab, CART19, rituximab) richiedono il trattamento ripetuto della terapia BMA post-CD19 o CD20 che dimostri malattia CD19 o CD20 positiva.

20. Soddisfare i criteri per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione. A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

    • Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida.
    • Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida.
    • Dispositivo intrauterino (IUD).
    • Contraccezione a base ormonale.
21. Sarà richiesto l'accesso alla linea centrale per l'infusione di cellule CAR-20/19-T.

Criteri di esclusione:

1. Gonadotropina corionica beta-umana (HCG) positiva nelle donne in età fertile.
2. Soggetti con allergia sistemica nota a prodotti bovini o murini.
3. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo confermato, infezione da epatite B o C. Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) e/o test dell'acido nucleico.
4. Storia di malattia autoimmune significativa O fenomeno autoimmune attivo e incontrollato: come lupus eritematoso sistemico, glomerulonefrite di Wegner, anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica idiopatica (AIHA, ITP) che richiedono una terapia steroidea definita come> 20 mg di prednisone.
5. Presenza di tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 come da CTCAE versione 5 da qualsiasi trattamento precedente, a meno che non si ritenga che siano dovute a una malattia di base.
6. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o iscrizione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica presso qualsiasi istituzione.
7. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

8. Anomalie del sistema nervoso centrale (SNC):

   1. Saranno ammissibili i soggetti con precedente malattia del SNC che è stata trattata in modo efficace, a condizione che il trattamento fosse > quattro settimane prima dell'arruolamento e una remissione documentata entro quattro settimane dall'infusione pianificata di cellule CAR-T. I soggetti saranno esclusi se presentano segni di neurotossicità al basale o evidenza di cloroma o infiltrati leucemici alla risonanza magnetica.
   2. Presenza di malattia CNS-3 definita come blasti cerebrospinali rilevabili in un campione di liquido cerebrospinale con ≥ 5 globuli bianchi (WBC) per mm^3 con o senza alterazioni neurologiche, e presenza di malattia CNS-2 definita come blasti cerebrospinali rilevabili in un campione di CSF con < 5 globuli bianchi per mm^3 con alterazioni neurologiche sarà escluso.

   Nota: i soggetti con CNS-1 (nessuna leucemia rilevabile nel liquido cerebrospinale) e quelli con CNS-2 senza alterazioni neurologiche clinicamente evidenti possono partecipare allo studio. Sono escluse la storia o la presenza di qualsiasi disturbo del SNC, come un disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare, qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) o edema cerebrale.

9. I precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <100 giorni post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) di qualsiasi grado o sono attualmente in immunosoppressione.
10. Trattamento con anticorpi anti-CD20 entro quattro settimane dall'infusione cellulare.
11. Trattamento con anticorpi anti-CD19 entro quattro settimane dall'infusione cellulare.
12. Chemioterapia citotossica diversa dalla linfodeplezione entro 14 giorni dall'infusione di cellule CAR-T.
13. Trattamento chemioterapico citotossico entro 14 giorni o trattamento steroideo (diverso dalla dose sostitutiva di steroidi) entro sette giorni prima della raccolta dell'aferesi per le cellule CAR-T. Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI) devono essere conservati per cinque emivite o sette giorni, a seconda di quale sia il periodo più breve prima dell'arruolamento.
14. Soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
15. Tumore maligno attivo concomitante (eccezioni: tumore maligno solido trattato in > cinque anni di remissione, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato).
16. Anamnesi di sindrome genetica concomitante associata a insufficienza del midollo osseo come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann o sindrome di Shwachman-Diamond