CAR-20/19-T-solut lapsipotilailla ja nuorilla aikuisilla potilailla, joilla on uusiutunut/refraktiivinen B-solu ALL (CAR-20/19-T)

Sisällyttämiskriteerit:

1. B-solujen ALL-diagnoosi: Potilaiden on oltava vähintään 1-vuotiaita ja ≤ 39-vuotiaita, joilla on uusiutunut, refraktorinen sairaus, eikä hoidon aloittamiseksi ole käytettävissä kliiniset kriteerit täyttäviä hoitovaihtoehtoja.

2. Relapsoitunut tai tulenkestävä B-solu KAIKKI määriteltynä jollakin seuraavista:

   1. Primaarinen tulenkestävä sairaus.
   2. Relapsoitunut tai refraktorinen sairaus kahden tai useamman systeemisen hoitosarjan jälkeen.
   3. Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus allogeenisen transplantaation jälkeen, jos koehenkilö on vähintään 100 päivää kantasolusiirrosta ilmoittautumisajankohtana ja poissa immunosuppressiivisista lääkkeistä vähintään neljän viikon ajan ennen ilmoittautumista.
3. Morfologinen sairaus luuytimessä (> 5 % blasteja).
4. Potilailla, joilla on B-solu ALL, on oltava joko CD19- tai CD20-positiivinen sairaus heidän viimeisimmän luuytimessä. Vähintään 5 % CD19- tai CD20-positiivisuutta edeltävässä biopsiassa tai luuytimen aspiraatiossa (BMA) vaaditaan.
5. Potilaat, joilla on Ph+ ALL, ovat kelvollisia, jos heillä on uusiutunut tai refraktaarinen sairaus ja vähintään kaksi tyrosiinikinaasi-inhibiittoria ovat epäonnistuneet.

6. Absoluuttinen erilaistumisklusteri 3 (CD3)+ T-solumäärä ≥100/mm^3.

   a. Koehenkilöt, jotka saavat kemoterapiaa ja/tai steroideja CD3+ T-solumäärän jälkeen, mutta ennen afereesia, vaativat tämän testin toistamisen.

7. Lannepunktio CSF-analyysillä sytologialla ilman merkkejä sairaudesta.
8. Karnofsky/Lansky suorituskykypisteet ≥70.
9. Normaali perustason neurologinen arviointi: Mini-Mental Status -kokeen pisteet 24-30.
10. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) ja alaniinitransaminaasiksi (ALT) < 3 x normaalin yläraja (ULN); seerumin bilirubiini ja alkalinen fosfataasi < 2 x ULN, tai joita ei pidetä kliinisesti merkitsevänä kliinisen proteaasinestäjien harkinnan mukaan (esim. Gilbertin tauti tai epäsuora hyperbilirubinemia) tai sen katsotaan johtuvan perussairaudesta.
11. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniinipuhdistumaksi tai radioisotooppien glomerulusfiltraationopeudeksi (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen, jos yli 18 vuotta, tai laillisen huoltajan kanssa, joka pystyy antamaan tietoisen suostumuksen, jos < 18 vuotta.
13. Sovi harjoittelemaan ehkäisyä tutkimuksen aikana.
14. Sydämen ejektiofraktio ≥ 50 %, ei merkkejä sydämen sydämen effuusiosta, joka on määritetty kaikukuvauksella (ECHO).
15. Ei kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä.
16. Riittävä keuhkojen toiminta, kuten huoneen ilman happisaturaatio ≥92 % osoittaa, eikä kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota.
17. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
18. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tutkimukseen tullessa ja uudelleen 48 tunnin sisällä ennen lymfodepletoivaa kemoterapiaa.
19. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa CD19- tai CD20-hoitoa (esim. blinatumomabi, CART19, rituksimabi) hoito vaatii toistavan BMA-hoidon CD19- tai CD20-hoidon jälkeisen hoidon, joka osoittaa CD19- tai CD20-positiivisen taudin.

20. Täytä hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat kriteerit. Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiiviseen raskaaksi tulemisen tai raskauden yrittämiseen, siittiöiden luovutukseen, koeputkihedelmöitykseen). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisesteen ehkäisymenetelmiä protokollan seurantajakson aikana.

    • Kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman.
    • Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä.
    • Kohdunsisäinen laite (IUD).
    • Hormonipohjainen ehkäisy.
21. CAR-20/19-T-soluinfuusiota varten tarvitaan keskuslinja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
2. Potilaat, joilla on tunnettu systeeminen allergia nauta- tai hiirituotteista.
3. Vahvistettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio. Hepatiitti B- tai C-hepatiitti on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion (PCR) ja/tai nukleiinihappotestin perusteella.
4. Aiempi merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuuniilmiö: kuten systeeminen lupus erythematous, Wegnerin glomerulonefriitti, autoimmuuninen hemolyyttinen anemia, idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (AIHA, ITP), joka vaatii steroidihoitoa, määriteltynä >20 mg prednisonia.
5. ≥ asteen 3 ei-hematologisia toksisuuksia CTCAE-version 5 mukaan mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan taustasairaudesta.
6. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa.
7. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan.

8. Keskushermoston (CNS) poikkeavuudet:

   1. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että hoito oli yli neljä viikkoa ennen ilmoittautumista ja remissio dokumentoidaan neljän viikon kuluessa suunnitellusta CAR-T-soluinfuusion jälkeen. Koehenkilöt suljetaan pois, jos heillä on merkkejä neurotoksisuudesta lähtötilanteessa tai merkkejä kloroomasta tai leukeemisista infiltraateista magneettikuvauksessa.
   2. CNS-3-sairaus, joka määritellään havaittavissa oleviksi aivo-selkäydinräjähdyssoluiksi aivo-selkäydinnestenäytteessä, jossa on ≥ 5 valkosolua (WBC)/mm^3, neurologisten muutosten kanssa tai ilman, ja CNS-2-sairauden esiintyminen, joka määritellään havaittavissa oleviksi aivo-selkäydinblastisoluiksi aivo-selkäydinnestenäyte, jossa on < 5 valkosolua/mm^3 ja neurologisia muutoksia, jätetään pois.

   Huomautus: Tutkimukseen voivat osallistua koehenkilöt, joilla on CNS-1 (ei havaittavissa olevaa leukemiaa CSF:ssä) ja ne, joilla on CNS-2 ilman kliinisesti selviä neurologisia muutoksia. Aiempi tai olemassa oleva keskushermoston häiriö, kuten kouristuskohtaus, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti, mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermostohäiriö, posterior reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) tai aivoturvotus, on suljettu pois.

9. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 100 päivää siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft versus-host -taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.
10. Anti-CD20-vasta-ainehoito neljän viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
11. Anti-CD19-vasta-ainehoito neljän viikon sisällä soluinfuusion jälkeen.
12. Muu sytotoksinen kemoterapia kuin lymfodepletio 14 päivän sisällä CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
13. Sytotoksinen kemoterapiahoito 14 päivän sisällä tai steroidihoito (muut kuin korvausannossteroidit) seitsemän päivän sisällä ennen CAR-T-solujen afereesikeräämistä. Tyrosiinikinaasin estäjät (TKI:t) on säilytettävä viisi puoliintumisaikaa tai seitsemän päivää sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen rekisteröintiä.
14. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita.
15. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuisuus (poikkeukset: hoidettu kiinteä maligniteetti > viiden vuoden remissiossa, hoidetut ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä).
16. Luuytimen vajaatoimintaan liittyvä samanaikainen geneettinen oireyhtymä, kuten Fanconi-anemia, Kostmannin oireyhtymä tai Shwachman-Diamond-oireyhtymä