Komórki CAR-20/19-T u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ALL z komórek B (CAR-20/19-T)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie ALL z komórek B: Pacjenci muszą być w wieku ≥ 1 roku i ≤ 39 lat z nawracającą, oporną na leczenie chorobą i brakiem dostępnych możliwości wyleczenia spełniających kryteria kliniczne umożliwiające rozpoczęcie leczenia.

2. Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL z komórek B zdefiniowana jako jedno z poniższych:

   1. Pierwotna choroba oporna na leczenie.
   2. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po dwóch lub więcej liniach leczenia systemowego.
   3. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepie allogenicznym, pod warunkiem, że u pacjenta upłynęło co najmniej 100 dni od przeszczepu komórek macierzystych w momencie włączenia do badania i odstawiono leki immunosupresyjne przez co najmniej cztery tygodnie przed włączeniem.
3. Choroba morfologiczna szpiku kostnego (> 5% blastów).
4. Pacjenci z ALL z limfocytów B muszą mieć obecność CD19 lub CD20 w ostatnim badaniu szpiku kostnego. Wymagane jest co najmniej 5% dodatniego wyniku CD19 lub CD20 w wyniku wcześniejszej biopsji lub aspiracji szpiku kostnego (BMA).
5. Pacjenci z Ph+ ALL kwalifikują się, jeśli mają nawrót lub oporną na leczenie chorobę i nie powiodło się im co najmniej dwa inhibitory kinazy tyrozynowej.

6. Bezwzględne skupisko różnicowania 3 (CD3)+ liczba limfocytów T ≥100/mm^3.

   a. Osoby, które otrzymują chemioterapię i/lub sterydy po zliczeniu limfocytów T CD3+, ale przed aferezą, będą wymagały powtórzenia tego testu.

7. Nakłucie lędźwiowe z analizą płynu mózgowo-rdzeniowego za pomocą cytologii bez objawów choroby.
8. Wynik wydajności Karnofsky'ego / Lansky'ego ≥70.
9. Normalna wyjściowa ocena neurologiczna: Wynik egzaminu mini-stanu psychicznego 24-30.
10. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (ALT) <3 x górna granica normy (GGN); stężenie bilirubiny w surowicy i fosfatazy alkalicznej <2 x GGN lub uznane za nieistotne klinicznie według uznania klinicznego PI (np. Gilberta lub hiperbilirubinemia pośrednia) lub uważana za spowodowaną chorobą podstawową.
11. Odpowiednia czynność nerek określona jako klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, jeśli > 18 lat, lub z opiekunem prawnym zdolnym do wyrażenia świadomej zgody, jeśli < 18 lat.
13. Wyraź zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
14. Frakcja wyrzutowa serca ≥ 50%, brak wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym (ECHO).
15. Brak klinicznie istotnych zaburzeń rytmu.
16. Odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje nasycenie tlenem powietrza w pomieszczeniu ≥92% i brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego.
17. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
18. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym na początku badania i ponownie w ciągu 48 godzin przed chemioterapią limfodeplecyjną.
19. Pacjenci z wcześniejszą terapią CD19 lub CD20 (np. blinatumomabem, CART19, rytuksymabem) wymagają powtórnego leczenia BMA po leczeniu CD19 lub CD20, które wykazuje chorobę CD19 lub CD20-dodatnią.

20. Spełniają kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji. Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas rejestracji wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

    • Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
    • Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym.
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).
    • Antykoncepcja hormonalna.
21. Do infuzji komórek CAR-20/19-T będzie wymagany dostęp do linii centralnej.

Kryteria wyłączenia:

1. Dodatnia beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) u kobiet w wieku rozrodczym.
2. Osoby ze znaną ogólnoustrojową alergią na produkty pochodzenia bydlęcego lub mysiego.
3. Potwierdzony aktywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Historia zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i/lub testu kwasu nukleinowego.
4. Znacząca choroba autoimmunologiczna w wywiadzie LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne: takie jak toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie kłębuszków nerkowych Wegnera, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa (AIHA, ITP) wymagające leczenia steroidami zdefiniowane jako >20 mg prednizonu.
5. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3, zgodnie z wersją 5 CTCAE, z jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
6. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji.
7. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej.

8. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) Nieprawidłowości:

   1. Pacjenci z wcześniejszą chorobą OUN, która była skutecznie leczona, będą kwalifikować się pod warunkiem, że leczenie nastąpiło > cztery tygodnie przed włączeniem do badania i udokumentowana zostanie remisja w ciągu czterech tygodni od planowanej infuzji komórek CAR-T. Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli będą wykazywać jakiekolwiek oznaki neurotoksyczności na początku badania lub dowody na obecność chloroma lub nacieków białaczkowych w badaniu MRI.
   2. Obecność choroby OUN-3 definiowanej jako wykrywalne komórki blastyczne mózgowo-rdzeniowe w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego z ≥ 5 krwinkami białymi (WBC) na mm^3 ze zmianami neurologicznymi lub bez nich oraz obecność choroby OUN-2 definiowanej jako wykrywalne komórki blastyczne mózgowo-rdzeniowe w próbka CSF z < 5 WBC na mm^3 ze zmianami neurologicznymi zostanie wykluczona.

   Uwaga: Do badania kwalifikują się osoby z CNS-1 (brak wykrywalnej białaczki w płynie mózgowo-rdzeniowym) oraz z CNS-2 bez klinicznie widocznych zmian neurologicznych. Wyklucza się historię lub obecność jakichkolwiek zaburzeń OUN, takich jak zaburzenie napadowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku, jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z udziałem OUN, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) lub obrzęk mózgu.

9. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <100 dni po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.
10. Leczenie przeciwciałem anty-CD20 w ciągu czterech tygodni od infuzji komórek.
11. Leczenie przeciwciałem anty-CD19 w ciągu czterech tygodni od infuzji komórek.
12. Chemioterapia cytotoksyczna inna niż limfodeplecja w ciągu 14 dni od wlewu komórek CAR-T.
13. Chemioterapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni lub leczenie sterydami (innymi niż sterydy w dawce zastępczej) w ciągu siedmiu dni przed pobraniem komórek CAR-T metodą aferezy. Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) należy przechowywać przez pięć okresów półtrwania lub siedem dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed włączeniem.
14. Pacjenci po przeszczepie narządu miąższowego, u których rozwinął się chłoniak lub białaczka wysokiego stopnia.
15. Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy (wyjątki: leczony lity nowotwór złośliwy w okresie remisji > 5 lat, leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry).
16. Historia współistniejącego zespołu genetycznego związanego z niewydolnością szpiku kostnego, takiego jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna lub zespół Shwachmana-Diamonda