CAR-20/19-T-celler hos pediatriske og unge voksne pasienter med residiverende/refraktær B-celle ALL (CAR-20/19-T)

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av B-celle ALL: Personer må være i alderen ≥1 år og ≤ 39 år med residiverende, refraktær sykdom og ingen tilgjengelige kurative alternativer som oppfyller kliniske kriterier for å starte behandling.

2. Tilbakefallende eller refraktær B-celle ALL definert som en av følgende:

   1. Primær refraktær sykdom.
   2. Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter to eller flere linjer med systemisk terapi.
   3. Tilbakefallende eller refraktær sykdom etter allogen transplantasjon gitt pasienten er minst 100 dager fra stamcelletransplantasjon ved registreringstidspunktet og ut av immunsuppressive medisiner i minst fire uker før registrering.
3. Morfologisk sykdom i benmargen (> 5 % blaster).
4. Personer med B-celle ALL må ha enten CD19- eller CD20-positiv sykdom på sin siste benmarg utført. Minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet ved tidligere biopsi eller benmargsaspirasjon (BMA) er nødvendig.
5. Personer med Ph+ ALL er kvalifisert hvis de har residiverende eller refraktær sykdom og har sviktet minst to tyrosinkinasehemmere.

6. Absolutt klynge av differensiering 3 (CD3)+ T-celletall ≥100/mm^3.

   en. Personer som får kjemoterapi og/eller steroider etter CD3+ T-celletall, men før aferese, vil kreve at denne testen gjentas.

7. Lumbalpunktur med CSF-analyse ved cytologi uten tegn på sykdom.
8. Karnofsky/Lansky ytelsespoeng ≥70.
9. Normal baseline nevrologisk evaluering: Mini-mental status eksamensscore 24-30.
10. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) og alanintransaminase (ALT) <3 x øvre normalgrense (ULN); serumbilirubin og alkalisk fosfatase <2 x ULN, eller anses som ikke klinisk signifikant i henhold til den kliniske PIs skjønn (f.eks. Gilberts eller indirekte hyperbilirubinemi) eller føltes på grunn av underliggende sykdom.
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Kunne gi informert samtykke hvis > 18 år, eller med en verge som er i stand til å gi informert samtykke hvis < 18 år.
13. Godta å praktisere prevensjon under studiet.
14. Kardial ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen tegn på perikardial effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO).
15. Ingen klinisk signifikante arytmier.
16. Tilstrekkelig lungefunksjon som indikert av oksygenmetning i romluft på ≥92 % og ingen klinisk signifikant pleural effusjon.
17. Forventet overlevelse >12 uker.
18. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart og igjen innen 48 timer før lymfodepletterende kjemoterapi.
19. Personer med tidligere CD19- eller CD20-behandling (f.eks. blinatumomab, CART19, rituximab) behandling krever gjentatt BMA post-CD19 eller CD20 behandling som viser CD19 eller CD20 positiv sykdom.

20. Oppfylle kriterier for angående fruktbarhet og prevensjon. På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

    • Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel.
    • Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel.
    • Intrauterin enhet (IUD).
    • Hormonbasert prevensjon.
21. Sentrallinjetilgang vil være nødvendig for CAR-20/19-T celleinfusjon.

Ekskluderingskriterier:

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinner i fertil alder.
2. Personer med kjent systemisk allergi mot bovine eller murine produkter.
3. Bekreftet aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-infeksjon. En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og/eller nukleinsyretesting.
4. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen: som systemisk lupus erytematøs, Wegners glomerulonefritt, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopenisk purpura (AIHA, ITP) som krever steroidbehandling mg prednison definert som >20.
5. Tilstedeværelse av ≥ grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5 fra enhver tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
6. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon.
7. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen.

8. Avvik i sentralnervesystemet (CNS):

   1. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at behandlingen var > fire uker før innmelding og en remisjon dokumentert innen fire uker etter planlagt CAR-T-celleinfusjon. Pasienter vil bli ekskludert hvis de har tegn på nevrotoksisitet ved baseline eller tegn på klorom eller leukemiinfiltrater på MR.
   2. Tilstedeværelse av CNS-3-sykdom definert som påvisbare cerebrospinalblastceller i en prøve av CSF med ≥ 5 hvite blodceller (WBCs) per mm^3 med eller uten nevrologiske endringer, og tilstedeværelse av CNS-2-sykdom definert som påvisbare cerebrospinalblastceller i en prøve av CSF med < 5 WBC per mm^3 med nevrologiske endringer vil bli ekskludert.

   Merk: Personer med CNS-1 (ingen påvisbar leukemi i CSF) og de med CNS-2 uten klinisk tydelige nevrologiske endringer er kvalifisert til å delta i studien. Anamnese eller tilstedeværelse av en CNS-lidelse, slik som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom, enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering, posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES) eller cerebralt ødem er ekskludert.

9. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <100 dager etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
10. Anti-CD20 antistoffbehandling innen fire uker etter celleinfusjon.
11. Anti-CD19 antistoffbehandling innen fire uker etter celleinfusjon.
12. Cytotoksisk kjemoterapi annet enn lymfodeplesjon innen 14 dager etter CAR-T-celleinfusjon.
13. Cytotoksisk kjemoterapibehandling innen 14 dager eller steroidbehandling (annet enn erstatningsdosesteroider) innen syv dager før aferesesamling for CAR-T-celler. Tyrosinkinasehemmere (TKI) må holdes i fem halveringstider eller syv dager, avhengig av hva som er kortest før registrering.
14. Personer etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad.
15. Samtidig aktiv malignitet (unntak: behandlet solid malignitet i > fem års remisjon, behandlet basal- eller plateepitelkarsinomer i huden).
16. Historie med samtidig genetisk syndrom assosiert med benmargssvikt som Fanconi-anemi, Kostmann syndrom eller Shwachman-Diamond syndrom