CAR-20/19-T-celler hos pediatriska och unga vuxna patienter med återfall/refraktär B-cell ALL (CAR-20/19-T)

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av B-cell ALL: Försökspersoner måste vara ≥1 år och ≤ 39 år med återfall, refraktär sjukdom och inga tillgängliga botande alternativ som uppfyller kliniska kriterier för att påbörja behandling.

2. Återfallande eller refraktär B-cell ALL definieras som något av följande:

   1. Primär refraktär sjukdom.
   2. Återfall eller refraktär sjukdom efter två eller flera rader av systemisk terapi.
   3. Återfallande eller refraktär sjukdom efter allogen transplantation tillhandahållen patienten är minst 100 dagar från stamcellstransplantation vid tidpunkten för inskrivningen och borta från immunsuppressiva läkemedel i minst fyra veckor före inskrivningen.
3. Morfologisk sjukdom i benmärgen (> 5 % blaster).
4. Försökspersoner med B-cell ALL måste ha antingen CD19- eller CD20-positiv sjukdom på sin senaste benmärg. Minst 5 % CD19- eller CD20-positivitet vid tidigare biopsi eller benmärgsaspiration (BMA) krävs.
5. Försökspersoner med Ph+ ALL är berättigade om de har återfall eller refraktär sjukdom och har misslyckats med minst två tyrosinkinashämmare.

6. Absolut kluster av differentiering 3 (CD3)+ T-cellantal ≥100/mm^3.

   a. Försökspersoner som får kemoterapi och/eller steroider efter CD3+ T-cellräkning, men före aferes, kommer att kräva att detta test upprepas.

7. Lumbalpunktion med CSF-analys genom cytologi utan tecken på sjukdom.
8. Karnofsky/Lansky prestationspoäng ≥70.
9. Normal baslinje neurologisk utvärdering: Mini-Mental Status Exam Poäng 24-30.
10. Adekvat leverfunktion, definierad som aspartataminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) <3 x övre normalgräns (ULN); serumbilirubin och alkaliskt fosfatas <2 x ULN, eller anses inte vara kliniskt signifikant enligt den kliniska PI:s bedömning (t. Gilberts eller indirekt hyperbilirubinemi) eller upplevs bero på underliggande sjukdom.
11. Adekvat njurfunktion definierad som kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Kunna ge informerat samtycke om > 18 år, eller med en vårdnadshavare som kan ge informerat samtycke om < 18 år.
13. Gå med på att utöva preventivmedel under studien.
14. Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 50 %, inga tecken på perikardiell utgjutning bestämd med ett ekokardiogram (ECHO).
15. Inga kliniskt signifikanta arytmier.
16. Tillräcklig lungfunktion som indikeras av rumsluftens syremättnad på ≥92 % och ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning.
17. Förväntad överlevnad >12 veckor.
18. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studiestart och igen inom 48 timmar före lymfodpletterande kemoterapi.
19. Patienter med tidigare CD19- eller CD20-terapi (t.ex. blinatumomab, CART19, rituximab) behandling kräver upprepad BMA post-CD19 eller CD20 behandling som visar CD19 eller CD20 positiv sjukdom.

20. Uppfylla kriterier för angående fertilitet och preventivmedel. På grund av högrisknivån för denna studie, medan de är inskrivna, måste alla försökspersoner gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

    • Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel.
    • Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel.
    • Intrauterin enhet (IUD).
    • Hormonbaserad preventivmedel.
21. Centrallinjeåtkomst kommer att krävas för CAR-20/19-T-cellinfusion.

Exklusions kriterier:

1. Positivt beta-humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinnor i fertil ålder.
2. Patienter med känd systemisk allergi mot nötkreaturs- eller murina produkter.
3. Bekräftat aktivt humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller C-infektion. En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) och/eller nukleinsyratestning.
4. Historik av signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunt fenomen: såsom systemisk lupus erytematös, Wegners glomerulonefrit, autoimmun hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopen purpura (AIHA, ITP) som kräver steroidbehandling med prednison definierat som >20.
5. Förekomst av ≥ grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
6. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution.
7. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet.

8. Avvikelser i centrala nervsystemet (CNS):

   1. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara kvalificerade förutsatt att behandlingen var > fyra veckor före inskrivningen och en remission dokumenterad inom fyra veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion. Försökspersoner kommer att exkluderas om de har några tecken på neurotoxicitet vid baslinjen eller tecken på klorom eller leukemiinfiltrat på MRT.
   2. Förekomst av CNS-3-sjukdom definierad som detekterbara cerebrospinalblastceller i ett prov av CSF med ≥ 5 vita blodkroppar (WBC) per mm^3 med eller utan neurologiska förändringar, och närvaro av CNS-2-sjukdom definierad som detekterbara cerebrospinalblastceller i ett prov av CSF med < 5 WBC per mm^3 med neurologiska förändringar kommer att exkluderas.

   Obs: Försökspersoner med CNS-1 (ingen detekterbar leukemi i CSF) och de med CNS-2 utan kliniskt uppenbara neurologiska förändringar är berättigade att delta i studien. Historik eller förekomst av någon CNS-störning, såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom, någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) eller cerebralt ödem är uteslutna.

9. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <100 dagar efter transplantation, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad, eller för närvarande är på immunsuppression.
10. Anti-CD20-antikroppsbehandling inom fyra veckor efter cellinfusion.
11. Anti-CD19-antikroppsbehandling inom fyra veckor efter cellinfusion.
12. Cytotoxisk kemoterapi annan än lymfodpletion inom 14 dagar efter CAR-T-cellinfusion.
13. Cytotoxisk kemoterapibehandling inom 14 dagar eller steroidbehandling (annat än ersättningsdossteroider) inom sju dagar före aferesinsamling för CAR-T-celler. Tyrosinkinashämmare (TKI) måste hållas i fem halveringstider eller sju dagar beroende på vilket som är kortast före inskrivningen.
14. Försökspersoner efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier.
15. Samtidig aktiv malignitet (undantag: behandlad solid malignitet i > fem års remission, behandlade basal- eller skivepitelcancer i huden).
16. Historik av samtidig genetiskt syndrom associerat med benmärgssvikt såsom Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom eller Shwachman-Diamonds syndrom