CAR-20/19-T-cellen bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met recidiverende/refractaire B-cel ALL (CAR-20/19-T)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van B-cel ALL: proefpersonen moeten ≥ 1 jaar en ≤ 39 jaar oud zijn met recidiverende, refractaire ziekte en geen beschikbare curatieve opties die voldoen aan klinische criteria om behandeling te starten.

2. Recidiverende of refractaire B-cel ALL gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Primaire refractaire ziekte.
   2. Recidiverende of refractaire ziekte na twee of meer lijnen van systemische therapie.
   3. Recidiverende of refractaire ziekte na allogene transplantatie, op voorwaarde dat de patiënt ten minste 100 dagen verwijderd is van stamceltransplantatie op het moment van inschrijving en geen immunosuppressieve medicatie gebruikt gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Morfologische ziekte in het beenmerg (> 5% blasten).
4. Proefpersonen met B-cel ALL moeten CD19- of CD20-positieve ziekte hebben op hun meest recente beenmergonderzoek. Een minimum van 5% CD19- of CD20-positiviteit bij eerdere biopsie of beenmergaspiratie (BMA) is vereist.
5. Proefpersonen met Ph+ ALL komen in aanmerking als ze een recidiverende of refractaire ziekte hebben en bij ten minste twee tyrosinekinaseremmers is gefaald.

6. Absoluut cluster van differentiatie 3 (CD3)+ T-celtelling ≥100/mm^3.

   a. Patiënten die chemotherapie en/of steroïden krijgen na het aantal CD3+ T-cellen, maar vóór aferese, moeten deze test herhalen.

7. Lumbale punctie met CSF-analyse door cytologie zonder bewijs van ziekte.
8. Prestatiescore Karnofsky/Lansky ≥70.
9. Normale baseline neurologische evaluatie: Mini-mentale status examenscore 24-30.
10. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) en alaninetransaminase (ALT) <3 x bovengrens van normaal (ULN); serumbilirubine en alkalische fosfatase <2 x ULN, of beschouwd als niet klinisch significant volgens het oordeel van de klinische PI's (bijv. Gilbert of indirecte hyperbilirubinemie) of gevoeld als gevolg van een onderliggende ziekte.
11. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. In staat om geïnformeerde toestemming te geven indien > 18 jaar, of met een wettelijke voogd die in staat is om geïnformeerde toestemming te geven indien < 18 jaar.
13. Ga ermee akkoord om anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek.
14. Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO).
15. Geen klinisch significante aritmieën.
16. Adequate longfunctie zoals blijkt uit een zuurstofverzadiging van de kamerlucht van ≥92% en geen klinisch significante pleurale effusie.
17. Verwachte overleving >12 weken.
18. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij aanvang van de studie en opnieuw binnen 48 uur voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie.
19. Proefpersonen met eerdere CD19- of CD20-therapie (bijv. behandeling met blinatumomab, CART19, rituximab) een herhaalde behandeling met BMA post-CD19- of CD20-therapie vereist die CD19- of CD20-positieve ziekte aantoont.

20. Voldoen aan criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie. Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen tijdens hun deelname ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

    • Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel.
    • Diafragma of pessarium met zaaddodend middel.
    • Intra-uterien apparaat (IUD).
    • Hormonale anticonceptie.
21. Centrale lijntoegang is vereist voor CAR-20/19-T-celinfusie.

Uitsluitingscriteria:

1. Positieve bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
2. Proefpersonen met een bekende systemische allergie voor producten van runderen of muizen.
3. Bevestigde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale belasting niet detecteerbaar is door kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) en/of nucleïnezuurtesten.
4. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen: zoals systemische lupus erythemateus, Wegner's glomerulonefritis, auto-immuun hemolytische anemie, idiopathische trombocytopenische purpura (AIHA, ITP) waarvoor steroïdentherapie vereist is, gedefinieerd als> 20 mg prednison.
5. Aanwezigheid van ≥ graad 3 niet-hematologische toxiciteiten volgens CTCAE versie 5 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit het gevolg is van een onderliggende ziekte.
6. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling.
7. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up.

8. Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS):

   1. Proefpersonen met een eerdere CZS-aandoening die effectief is behandeld, komen in aanmerking op voorwaarde dat de behandeling > vier weken vóór inschrijving plaatsvond en een remissie werd gedocumenteerd binnen vier weken na de geplande CAR-T-celinfusie. Proefpersonen worden uitgesloten als ze tekenen van neurotoxiciteit vertonen bij baseline of tekenen van chloroma of leukemie-infiltraten op MRI.
   2. Aanwezigheid van CNS-3-ziekte gedefinieerd als detecteerbare cerebrospinale blastcellen in een CSF-monster met ≥ 5 witte bloedcellen (WBC's) per mm^3 met of zonder neurologische veranderingen, en aanwezigheid van CNS-2-ziekte gedefinieerd als detecteerbare cerebrospinale blastcellen in een monster van CSF met < 5 WBC's per mm^3 met neurologische veranderingen wordt uitgesloten.

   Opmerking: Proefpersonen met CNS-1 (geen detecteerbare leukemie in het CSF) en proefpersonen met CNS-2 zonder klinisch duidelijke neurologische veranderingen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een CZS-aandoening, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte, elke auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) of hersenoedeem zijn uitgesloten.

9. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <100 dagen na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.
10. Anti-CD20-antilichaambehandeling binnen vier weken na celinfusie.
11. Anti-CD19-antilichaambehandeling binnen vier weken na celinfusie.
12. Cytotoxische chemotherapie anders dan lymfodepletie binnen 14 dagen na CAR-T-celinfusie.
13. Behandeling met cytotoxische chemotherapie binnen 14 dagen of behandeling met steroïden (anders dan vervangingsdosis steroïden) binnen zeven dagen voorafgaand aan afereseverzameling voor CAR-T-cellen. Tyrosinekinaseremmers (TKI's) moeten voorafgaand aan inschrijving gedurende vijf halfwaardetijden of zeven dagen worden aangehouden, afhankelijk van wat korter is.
14. Proefpersonen na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
15. Gelijktijdige actieve maligniteit (uitzonderingen: behandelde solide maligniteit in > vijf jaar remissie, behandelde basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid).
16. Geschiedenis van gelijktijdig genetisch syndroom geassocieerd met beenmergfalen zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom of Shwachman-Diamond-syndroom