CAR-20/19-T-Zellen bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL (CAR-20/19-T)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer B-Zell-ALL: Die Probanden müssen ≥ 1 Jahr und ≤ 39 Jahre alt sein, mit rezidivierender, refraktärer Erkrankung und ohne verfügbare Heilungsoptionen, die die klinischen Kriterien erfüllen, um mit der Behandlung beginnen zu können.

2. Rezidivierende oder refraktäre B-Zell-ALL, definiert als eine der folgenden:

   1. Primäre refraktäre Erkrankung.
   2. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie.
   3. Rezidivierende oder refraktäre Krankheit nach allogener Transplantation Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 100 Tage von der Stammzelltransplantation entfernt und hat mindestens vier Wochen vor der Registrierung keine immunsuppressiven Medikamente erhalten.
3. Morphologische Erkrankung im Knochenmark (> 5 % Blasten).
4. Patienten mit B-Zell-ALL müssen entweder eine CD19- oder CD20-positive Erkrankung an ihrem letzten durchgeführten Knochenmark haben. Eine CD19- oder CD20-Positivität von mindestens 5 % bei einer vorherigen Biopsie oder Knochenmarkaspiration (BMA) ist erforderlich.
5. Patienten mit Ph+ ALL sind geeignet, wenn sie einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben und bei mindestens zwei Tyrosinkinase-Inhibitoren versagt haben.

6. Absoluter Differenzierungscluster 3 (CD3)+ T-Zellzahl ≥100/mm^3.

   a. Bei Probanden, die nach der CD3+-T-Zellzählung, aber vor der Apherese eine Chemotherapie und/oder Steroide erhalten, muss dieser Test wiederholt werden.

7. Lumbalpunktion mit Liquoranalyse durch Zytologie ohne Anzeichen einer Erkrankung.
8. Karnofsky/Lansky-Leistungsbewertung ≥70.
9. Normale neurologische Ausgangsbewertung: Mini-Mental Status Exam Score 24-30.
10. Angemessene Leberfunktion, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) <3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Serumbilirubin und alkalische Phosphatase < 2 x ULN oder als klinisch nicht signifikant nach Ermessen der klinischen PIs angesehen (z. B. Gilbert-Krankheit oder indirekte Hyperbilirubinämie) oder als Folge einer Grunderkrankung empfunden werden.
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) > 70 ml/min/1,73 M2
12. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben, wenn > 18 Jahre, oder mit einem gesetzlichen Vormund, der in der Lage ist, eine informierte Einwilligung zu geben, wenn < 18 Jahre.
13. Stimmen Sie zu, während der Studie Geburtenkontrolle zu praktizieren.
14. Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss, bestimmt durch ein Echokardiogramm (ECHO).
15. Keine klinisch signifikanten Arrhythmien.
16. Angemessene Lungenfunktion, angezeigt durch eine Sauerstoffsättigung der Raumluft von ≥92 % und kein klinisch signifikanter Pleuraerguss.
17. Erwartetes Überleben > 12 Wochen.
18. Negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Studieneintritt und erneut innerhalb von 48 Stunden vor der lymphodepletierenden Chemotherapie.
19. Patienten mit vorheriger CD19- oder CD20-Therapie (z. Blinatumomab, CART19, Rituximab) erfordern eine wiederholte BMA-Behandlung nach einer CD19- oder CD20-Therapie, die eine CD19- oder CD20-positive Erkrankung zeigt.

20. Erfüllen Sie die Kriterien für Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung. Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu schwängern, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige und doppelte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

    • Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid.
    • Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid.
    • Intrauterinpessar (IUP).
    • Hormonelle Verhütung.
21. Für die Infusion von CAR-20/19-T-Zellen ist ein zentraler Leitungszugang erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Positives Beta-Human-Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter.
2. Personen mit bekannter systemischer Allergie gegen Rinder- oder Mausprodukte.
3. Bestätigtes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B- oder C-Infektion. Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) und/oder Nukleinsäuretest nicht nachweisbar ist.
4. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen: wie systemischer Lupus erythematös, Wegner-Glomerulonephritis, autoimmunhämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura (AIHA, ITP), die eine Steroidtherapie erfordert, definiert als > 20 mg Prednison.
5. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5 von einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird angenommen, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
6. Gleichzeitige Anwendung von Prüfpräparaten oder Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Institution.
7. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen.

8. Anomalien des Zentralnervensystems (ZNS):

   1. Probanden mit einer wirksam behandelten ZNS-Erkrankung sind förderfähig, sofern die Behandlung > vier Wochen vor der Aufnahme erfolgte und eine Remission innerhalb von vier Wochen nach der geplanten CAR-T-Zellinfusion dokumentiert wurde. Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie zu Studienbeginn Anzeichen von Neurotoxizität oder Hinweise auf Chlorom- oder leukämische Infiltrate im MRT aufweisen.
   2. Vorhandensein einer ZNS-3-Erkrankung, definiert als nachweisbare zerebrospinale Blastenzellen in einer Liquorprobe mit ≥ 5 weißen Blutkörperchen (WBCs) pro mm^3 mit oder ohne neurologische Veränderungen, und Vorhandensein einer ZNS-2-Erkrankung, definiert als nachweisbare zerebrospinale Blastenzellen in Eine Liquorprobe mit < 5 Leukozyten pro mm^3 mit neurologischen Veränderungen wird ausgeschlossen.

   Hinweis: Personen mit CNS-1 (keine nachweisbare Leukämie im Liquor) und Personen mit CNS-2 ohne klinisch offensichtliche neurologische Veränderungen sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Vorgeschichte oder Vorliegen einer ZNS-Störung, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, zerebelläre Erkrankung, jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) oder zerebrales Ödem sind ausgeschlossen.

9. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) sind ausgeschlossen, wenn sie weniger als 100 Tage nach der Transplantation zurückliegen, Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) jeden Grades aufweisen oder derzeit eine Immunsuppression erhalten.
10. Anti-CD20-Antikörperbehandlung innerhalb von vier Wochen nach der Zellinfusion.
11. Anti-CD19-Antikörperbehandlung innerhalb von vier Wochen nach der Zellinfusion.
12. Andere zytotoxische Chemotherapie als Lymphdepletion innerhalb von 14 Tagen nach CAR-T-Zellinfusion.
13. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen oder Behandlung mit Steroiden (außer Steroiden in Ersatzdosis) innerhalb von sieben Tagen vor der Entnahme der Apherese für CAR-T-Zellen. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) müssen vor der Aufnahme für fünf Halbwertszeiten oder sieben Tage aufbewahrt werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
14. Patienten nach einer soliden Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
15. Begleitendes aktives Malignom (Ausnahmen: behandeltes solides Malignom in > fünf Jahren Remission, behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut).
16. Vorgeschichte eines begleitenden genetischen Syndroms im Zusammenhang mit Knochenmarkversagen wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom oder Shwachman-Diamond-Syndrom