CAR-20/19-T 细胞在患有复发/难治性 B 细胞 ALL 的儿童和青年患者中的应用 (CAR-20/19-T)

纳入标准：

1. B 细胞 ALL 的诊断：受试者必须年龄≥1 岁且≤39 岁且患有复发性难治性疾病，并且没有满足临床标准的可用治疗方案才能开始治疗。

2. 复发或难治性 B 细胞 ALL 定义为以下之一：

   1. 原发难治性疾病。
   2. 两线或多线全身治疗后复发或难治性疾病。
   3. 同种异体移植后复发或难治性疾病，受试者在入组时距离干细胞移植至少 100 天，并且在入组前至少 4 周停用免疫抑制药物。
3. 骨髓形态学疾病（> 5% 原始细胞）。
4. 患有 B 细胞 ALL 的受试者在最近进行的骨髓检查中必须患有 CD19 或 CD20 阳性疾病。 之前的活检或骨髓穿刺 (BMA) 需要至少 5% 的 CD19 或 CD20 阳性。
5. 患有 Ph+ ALL 的受试者如果患有复发性或难治性疾病并且至少对两种酪氨酸激酶抑制剂无效，则符合条件。

6. 绝对分化簇 3 (CD3)+ T 细胞计数≥100/mm^3。

   一种。在 CD3+ T 细胞计数后但在单采术前接受化疗和/或类固醇的受试者将需要重复该测试。

7. 腰椎穿刺和 CSF 细胞学分析，无疾病证据。
8. Karnofsky/Lansky 性能得分≥70。
9. 正常基线神经评估：简易精神状态检查分数 24-30。
10. 足够的肝功能，定义为天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) <3 x 正常上限 (ULN)；血清胆红素和碱性磷酸酶 <2 x ULN，或根据临床 PI 判断认为没有临床意义（例如 吉尔伯特氏症或间接高胆红素血症）或感觉是由潜在疾病引起的。
11. 足够的肾功能定义为肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) > 70 ml/min/1.73 M2
12. 如果 > 18 岁，则能够给予知情同意，或者如果 < 18 岁，则有能够给予知情同意的法定监护人。
13. 同意在研究期间进行节育。
14. 心脏射血分数 ≥ 50%，超声心动图 (ECHO) 确定无心包积液证据。
15. 无临床意义的心律失常。
16. 室内空气氧饱和度 ≥ 92% 且无临床意义的胸腔积液表明肺功能良好。
17. 预期生存期 >12 周。
18. 在研究开始时以及在淋巴细胞清除化疗前 48 小时内再次对有生育能力的女性进行尿液或血清妊娠试验阴性。
19. 先前接受过 CD19 或 CD20 治疗的受试者（例如 blinatumomab、CART19、利妥昔单抗）治疗需要重复 BMA 后 CD19 或 CD20 治疗，证明 CD19 或 CD20 阳性疾病。

20. 符合有关生育和避孕的标准。 由于本研究的高风险水平，在注册时，所有受试者必须同意不参与受孕过程（例如，积极尝试怀孕或受孕、捐精、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，则研究对象必须同意在协议的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

    • 含有或不含杀精剂的避孕套（男用或女用）。
    • 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽。
    • 宫内节育器 (IUD)。
    • 基于激素的避孕。
21. CAR-20/19-T 细胞输注需要中心静脉通路。

排除标准：

1. 育龄女性 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 呈阳性。
2. 已知对牛或鼠产品全身过敏的受试者。
3. 确认患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒感染。 如果通过定量聚合酶链反应 (PCR) 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有乙型肝炎或丙型肝炎病史。
4. 重大自身免疫性疾病史或活动性、不受控制的自身免疫现象：如系统性红斑狼疮、韦格纳氏肾小球肾炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜（AIHA、ITP）需要类固醇治疗定义为 >20 mg 泼尼松。
5. 根据 CTCAE 第 5 版，任何先前治疗存在 ≥ 3 级非血液学毒性，除非它被认为是由潜在疾病引起的。
6. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。
7. 拒绝参与长期随访方案。

8. 中枢神经系统 (CNS) 异常：

   1. 既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的受试者将符合条件，条件是在入组前 4 周以上进行治疗，并且在计划的 CAR-T 细胞输注后 4 周内记录到缓解。 如果受试者在基线时有任何神经毒性迹象或 MRI 上有绿色瘤或白血病浸润的证据，则他们将被排除在外。
   2. CNS-3 疾病的存在定义为 CSF 样本中可检测到脑脊髓母细胞，每 mm^3 ≥ 5 个白细胞 (WBC)，有或没有神经系统变化，CNS-2 疾病的存在定义为在脑脊液样本中可检测到脑脊髓母细胞每 mm^3 中 < 5 个 WBC 并伴有神经系统变化的 CSF 样本将被排除在外。

   注意：患有 CNS-1（脑脊液中未检测到白血病）的受试者和患有 CNS-2 且没有临床明显神经系统变化的受试者有资格参加该研究。 排除任何 CNS 疾病的病史或存在，例如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病、任何累及 CNS 的自身免疫性疾病、后部可逆性脑病综合征 (PRES) 或脑水肿。

9. 以前接受过同种异体造血干细胞移植 (AHCT) 的接受者如果移植后不到 100 天，有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据，或者目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。
10. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD20 抗体治疗。
11. 细胞输注后 4 周内进行抗 CD19 抗体治疗。
12. CAR-T 细胞输注后 14 天内进行除淋巴细胞清除以外的细胞毒性化疗。
13. 在 CAR-T 细胞单采术前 7 天内接受过 14 天内的细胞毒性化疗或类固醇治疗（替代剂量类固醇除外）。 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 必须在入组前保留 5 个半衰期或 7 天，以较短者为准。
14. 实体器官移植后发生高级别淋巴瘤或白血病的受试者。
15. 并发活动性恶性肿瘤（例外：经治疗的实体恶性肿瘤缓解期 > 五年，经治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌）。
16. 与骨髓衰竭相关的伴随遗传综合征的病史，例如 Fanconi 贫血、Kostmann 综合征或 Shwachman-Diamond 综合征