Células CAR-20/19-T em pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de células B recidivante/refratária (CAR-20/19-T)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de LLA de células B: Os indivíduos devem ter idade ≥1 ano e ≤ 39 anos com doença recidivante e refratária e sem opções curativas disponíveis que atendam aos critérios clínicos para iniciar o tratamento.

2. LLA de células B recidivante ou refratária definida como um dos seguintes:

   1. Doença refratária primária.
   2. Doença recidivante ou refratária após duas ou mais linhas de terapia sistêmica.
   3. Doença recidivante ou refratária após transplante alogênico, desde que o sujeito esteja a pelo menos 100 dias do transplante de células-tronco no momento da inscrição e sem medicamentos imunossupressores por pelo menos quatro semanas antes da inscrição.
3. Doença morfológica na medula óssea (> 5% de blastos).
4. Indivíduos com LLA de células B devem ter doença CD19 ou CD20 positiva em sua medula óssea mais recente realizada. É necessário um mínimo de 5% de positividade para CD19 ou CD20 em biópsia prévia ou aspiração de medula óssea (BMA).
5. Indivíduos com Ph+ ALL são elegíveis se tiverem doença recidivante ou refratária e falharam pelo menos dois inibidores de tirosina quinase.

6. Cluster absoluto de diferenciação 3 (CD3)+ Contagem de células T ≥100/mm^3.

   uma. Indivíduos que recebem quimioterapia e/ou esteroides após a contagem de células T CD3+, mas antes da aférese, precisarão repetir este teste.

7. Punção lombar com análise do LCR por citologia sem evidência de doença.
8. Pontuação de desempenho de Karnofsky/Lansky ≥70.
9. Avaliação neurológica de linha de base normal: Pontuação do mini-exame do estado mental 24-30.
10. Função hepática adequada, definida como aspartato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) <3 x limite superior do normal (LSN); bilirrubina sérica e fosfatase alcalina <2 x LSN, ou considerados não clinicamente significativos de acordo com o critério clínico dos IPs (por exemplo, Gilbert ou hiperbilirrubinemia indireta) ou devido a uma doença subjacente.
11. Função renal adequada definida como depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) > 70 ml/min/1,73 M2
12. Capaz de dar consentimento informado se > 18 anos, ou com um tutor legal capaz de dar consentimento informado se < 18 anos.
13. Concordar em praticar controle de natalidade durante o estudo.
14. Fração de ejeção cardíaca ≥ 50%, sem evidência de derrame pericárdico determinado por ecocardiograma (ECO).
15. Sem arritmias clinicamente significativas.
16. Função pulmonar adequada conforme indicado pela saturação de oxigênio no ar ambiente de ≥92% e sem derrame pleural clinicamente significativo.
17. Sobrevida esperada > 12 semanas.
18. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar no início do estudo e novamente dentro de 48 horas antes da quimioterapia linfodepletora.
19. Indivíduos com terapia anterior de CD19 ou CD20 (por exemplo, blinatumomabe, CART19, rituximabe) requerem repetição do tratamento de terapia de BMA pós-CD19 ou CD20 que demonstre doença positiva para CD19 ou CD20.

20. Atender aos critérios relativos à fertilidade e contracepção. Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

    • Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida.
    • Diafragma ou capuz cervical com espermicida.
    • Dispositivo intra-uterino (DIU).
    • Contracepção baseada em hormônios.
21. O acesso à linha central será necessário para a infusão de células CAR-20/19-T.

Critério de exclusão:

1. Beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) positiva em mulheres com potencial para engravidar.
2. Indivíduos com alergia sistêmica conhecida a produtos bovinos ou murinos.
3. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo confirmado, infecção por hepatite B ou C. Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) e/ou teste de ácido nucleico.
4. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado: como lúpus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite de Wegner, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática (AIHA, PTI) que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona.
5. Presença de toxicidades não hematológicas de grau ≥ 3 conforme CTCAE versão 5 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a doença subjacente.
6. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição.
7. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo.

8. Anormalidades do sistema nervoso central (SNC):

   1. Indivíduos com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o tratamento tenha sido > quatro semanas antes da inscrição e uma remissão documentada dentro de quatro semanas após a infusão planejada de células CAR-T. Os indivíduos serão excluídos se tiverem quaisquer sinais de neurotoxicidade na linha de base ou evidência de cloroma ou infiltrados leucêmicos na ressonância magnética.
   2. Presença de doença do SNC-3 definida como células blásticas cerebrospinais detectáveis ​​em uma amostra de LCR com ≥ 5 glóbulos brancos (WBCs) por mm^3 com ou sem alterações neurológicas, e presença de doença do SNC-2 definida como células blásticas cerebrospinais detectáveis ​​em uma amostra de LCR com < 5 leucócitos por mm^3 com alterações neurológicas será excluída.

   Nota: Indivíduos com SNC-1 (sem leucemia detectável no LCR) e aqueles com SNC-2 sem alterações neurológicas clinicamente evidentes são elegíveis para participar do estudo. Histórico ou presença de qualquer distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC, síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES) ou edema cerebral são excluídos.

9. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <100 dias após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.
10. Tratamento com anticorpo anti-CD20 dentro de quatro semanas após a infusão celular.
11. Tratamento com anticorpo anti-CD19 dentro de quatro semanas após a infusão celular.
12. Quimioterapia citotóxica além da linfodepleção dentro de 14 dias após a infusão de células CAR-T.
13. Tratamento quimioterápico citotóxico dentro de 14 dias ou tratamento com esteróides (exceto esteróides de dose de reposição) dentro de sete dias antes da coleta por aférese para células CAR-T. Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) devem ser retidos por cinco meias-vidas ou sete dias, o que for menor antes da inscrição.
14. Indivíduos após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau.
15. Malignidade ativa concomitante (exceções: malignidade sólida tratada em > cinco anos de remissão, carcinomas de células escamosas ou basais tratados da pele).
16. História de síndrome genética concomitante associada à insuficiência da medula óssea, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann ou síndrome de Shwachman-Diamond