重症敗血症の成人患者における治療的血漿交換

バックグラウンド

敗血症の発生率は、過去 40 年間で増加しています (1)。 敗血症は、感染に対する体の反応がそれ自体の組織や臓器を傷つけたときに発生する、生命を脅かす状態です。 重度の敗血症と敗血症性ショックは、救命救急病棟に入院した患者の主な死因の 1 つであり、死亡率は臓器機能不全の全体に応じて 20 ～ 70% の範囲です (2、3)。 文献には、初期の有望な第 2 相療法が無作為化された決定的な試験で失敗したことがたくさんあります (4-8)。 実際、最近のシステマティック レビューでは、重症患者の死亡率を一貫して低下させた薬理学的介入の証拠は存在しないと結論付けられています (9)。 これは著者にとって驚くべきことであり、イライラすることでもあります。 最新のガイドラインでは、検証済みの基準も標準的な診断検査も存在しないため、敗血症を「症候群」として再定義しようとしました (10)。 著者らは、敗血症は、調節不全または非恒常性宿主応答によって引き起こされる臓器機能障害と見なされるべきであると主張しています。 重度の感染症の臨床症状のほとんどは、相互に関連する多数の細胞因子および体液性因子によって媒介される、宿主における強烈で全身性の炎症反応によって引き起こされます (3)。

血漿交換または治療的血漿交換 (TPE) では、全血からの血漿の分離が行われます。 除去された血漿は、クリスタロイド、アルブミン、新鮮凍結血漿、またはそれらの組み合わせと「交換または交換」されます。 TPE の使用は、ギラン・バレー症候群 (11)、重症筋無力症 (12、13)、および抗体介在性症候群 (14、15) を含む多くの神経疾患で確立されています。 これは、血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) の標準治療と考えられています (16, 17)。 非選択的介入である敗血症における TPE の使用の理論的根拠は、エンドトキシン、活性化補体、炎症促進性サイトカイン、および凝固促進因子を含む複数の毒性メディエーターを除去することです (18, 19)。 新鮮凍結血漿を補充液として使用すると、消費された血漿因子が補充され、それによってオプソニン能力が回復し、凝固異常および微小循環が改善される可能性があります。

血漿交換は、1970 年代後半から、小児患者と成人患者の両方の重度の敗血症における潜在的な補助療法または救援療法として報告されています (20-24)。 これらの症例報告、レトロスペクティブ レビュー、および観察研究は、過去の対照群と比較した場合の生存率の優位性を示唆しています。 ただし、明らかなバイアスにより、意味のある解釈が制限されます。 文献レビューでは、無作為化を試みた研究は 4 つしか見つかりませんでした。 1件の研究は成人のみを登録し(25)、2件は小児患者のみを対象とし(26、27)、1件の研究は成人と子供の両方を対象とした(28)。 小児科の研究を除いて、成人のプロトコルにはほとんど類似点がありませんでした。

1. Reeves と同僚はオーストラリアの多施設研究を試みましたが、22 人の成人と 8 人の子供 (28) の後に登録を終了しました。 成人の平均 APACHEII スコアは 25.2 でした。 彼らは、新鮮凍結血漿 (FFP) とアルブミン (1/4 比) の組み合わせを使用して、36 時間にわたって連続して 5 容量の血漿を積極的に交換しました。 死亡率は 14 日で報告されました。 ICU や入院期間に関するデータは提供されていません。 この試験では、特定の炎症マーカーの大幅な減少が報告されました。
2. Busund のより大きなトレイルには 106 人の成人が関与し、28 日での死亡率が報告されました (25)。 彼らは、臨床的改善が観察されない場合、1回繰り返すことができる1回の30～40ml/kgの交換を行った. 使用した代替品は、1:1 の比率の FFP とアルブミンでした。 一過性低血圧の 6 つのエピソードと FFP に対する 1 つのアレルギー反応が報告されました (有害事象を報告した唯一の試験)。 過去の対照群と比較して、生存率の改善 (33% 対 53%) に向けた心強い傾向がありました。 ICU や入院期間に関するデータは提供されていません。

より最近のドイツのパイロット研究では、提案された無作為化比較試験 (RCT) のショックから 12 時間以内に登録することの安全性と実現可能性を評価しようとしました (29)。 選択基準は単純でした。(a) 現在の敗血症 3 の定義。クリスタロイドが 30ml/kg を超えるにもかかわらず、ノルアドレナリンの投与量が 0.4ug/kg/分を超える。 (b) 昇圧剤によるサポートが 12 時間未満。 彼らは、完全に FFP を使用して、単一の 1.2x 血漿交換を行いました。 主な調査結果は、昇圧剤のサポート、体液バランス、および炎症誘発性メディエーターの血漿濃度の大幅な低下でした。 「持続的応答者」の死亡率は 43% 対非応答者の 77% でしたが、数が少ないため統計的有意性が妨げられました。

重度の敗血症における血漿交換の使用は、米国アフェレーシス協会によって、グレード 2C の適応症を持つカテゴリー III として等級付けされています。 この第 1 相臨床試験の目的は、敗血症性ショックを伴う重篤な成人患者における血漿交換の安全性を評価することです。 TPE は現在、サウス ヘルス キャンパス (SHC) で確立された神経筋障害のプログラムです。 2018 年 5 月に開始して以来、43 人の患者で 240 回以上の実行を実施しており、SHC ICU は過去 2 年間でカナダで最も経験豊富な TPE センターとなっています。 1 血漿量は現在、SHC の神経筋障害患者に安全に使用される標準用量です。

研究の正当化

1. 敗血症の発生率は 40 年以上にわたって増加していますが、単一の薬理学的発明によって死亡率/罹患率が低下することはありません。
2. 敗血症性ショック患者の生存と回復の可能性を高める潜在的な治療法は、患者にとって有益であり、ICU での長期滞在による医療費の削減に役立ちます。
3. 敗血症患者における TPE の最大耐量は不明です。

研究目的

主な目的: 研究基準が満たされてから 24 時間以内に TPE 介入プロトコルの安全性を評価すること。

副次的な目的:

1. TPE プロトコルの予備的な有効性を評価します。
2. 敗血症患者における TPE の最大耐量を決定すること。
3. TPE介入による有害事象を記録する。

仮説

TPE は敗血症性ショックの患者に安全に使用できるという仮説が立てられています。 用量漸増試験により、最大耐用量を決定します。