중증 패혈증 성인 환자의 치료적 혈장 교환

배경

패혈증 발병률은 지난 40년 동안 증가했습니다(1). 패혈증은 감염에 대한 신체의 반응이 자체 조직과 기관을 손상시킬 때 발생하는 생명을 위협하는 상태입니다. 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크는 중환자실에 입원한 환자의 주요 사망 원인 중 하나이며 전체 기관 기능 장애에 따라 사망률이 20-70%에 이릅니다(2, 3). 문헌은 최종적인 무작위 트레일(4-8)에서 실패한 초기 유망한 2상 요법으로 가득합니다. 실제로, 최근의 체계적 검토는 중환자의 사망률을 지속적으로 감소시킨 약리학적 개입에 대한 증거가 존재하지 않는다고 결론지었습니다(9). 이것은 저자에게 놀랍고 실망 스럽습니다. 가장 최근의 가이드라인은 검증된 기준이나 표준 진단 테스트가 존재하지 않기 때문에 패혈증을 '증후군'으로 재정의하려고 시도했습니다(10). 저자는 패혈증을 조절 장애 또는 비항상성 숙주 반응으로 인한 장기 기능 장애로 보아야 한다고 주장합니다. 중증 감염의 임상 증상의 대부분은 상호 관련된 다수의 세포 및 체액 인자에 의해 매개되는 숙주의 강렬하고 일반화된 염증 반응에 의해 발생합니다(3).

Plasmapheresis 또는 치료 혈장 교환 (TPE)은 전혈에서 혈장을 분리하는 것을 포함합니다. 제거된 혈장은 결정질, 알부민, 신선한 냉동 혈장 또는 이들의 조합으로 '교환 또는 대체'됩니다. TPE 사용은 Guillain-Barre 증후군(11), 중증 근무력증(12, 13) 및 항체 매개 증후군(14, 15)을 비롯한 많은 신경 장애에서 잘 확립되어 있습니다. 혈전성 혈소판감소성 자반병(TTP)에 대한 치료 표준으로 간주됩니다(16, 17). 비선택적 개입인 패혈증에서 TPE를 사용하는 근거는 내독소, 활성화된 보체, 전 염증성 사이토카인 및 전 응고 인자를 포함한 여러 독성 매개체를 제거하는 것입니다(18, 19). 신선동결혈장을 대체액으로 사용하면 소모된 혈장인자를 대체하여 옵소닌 능력을 회복하고 응고 이상과 미세순환을 개선할 수 있다.

혈장 교환은 1970년대 후반부터 소아 및 성인 환자 모두의 중증 패혈증에서 잠재적 보조 또는 구제 요법으로 보고되었습니다(20-24). 이러한 증례 보고, 후향적 검토 및 관찰 연구는 과거 대조군과 비교할 때 생존 이점을 시사합니다. 그러나 명백한 편향은 의미 있는 해석을 제한합니다. 문헌 검토에서 무작위화 시도가 있는 연구는 4건에 불과했습니다. 1건의 연구는 성인만 등록했고(25), 2건은 소아 환자만을 대상으로(26, 27), 1건의 연구는 성인과 어린이를 모두 대상으로 했습니다(28). 소아 연구를 제외하고 성인 프로토콜은 유사점이 거의 없었습니다.

1. Reeves와 동료들은 다기관 호주 연구를 시도했지만 성인 22명과 어린이 8명(28) 이후 등록을 종료했습니다. 성인의 평균 APACHEII 점수는 25.2점이었습니다. 그들은 신선 동결 혈장(FFP)과 알부민(1/4 비율)의 조합을 사용하여 36시간 동안 지속적으로 5개의 혈장 부피를 공격적으로 교환했습니다. 사망은 14일에 보고되었다. ICU 또는 입원 기간에 대한 데이터는 제공되지 않았습니다. 이 시험은 특정 염증 표지자의 상당한 감소를 보고했습니다.
2. Busund의 더 큰 추적에는 106명의 성인이 참여했으며 28일(25)에 사망률이 보고되었습니다. 그들은 임상적 개선이 관찰되지 않는 경우 한 번 반복할 수 있는 단일 30-40mls/kg 교환을 수행했습니다. 사용된 대체물은 FFP와 알부민을 1:1 비율로 사용했습니다. 6건의 일시적인 저혈압과 FFP에 대한 1건의 알레르기 반응이 보고되었습니다(부작용을 보고한 유일한 임상시험). 과거 대조군에 비해 향상된 생존율(33% 대 53%)에 대한 고무적인 경향이 있었습니다. ICU 또는 입원 기간에 대한 데이터는 제공되지 않았습니다.

보다 최근의 독일 파일럿 연구는 제안된 무작위 통제 시험(RCT)(29)에 대해 충격 후 12시간 이내에 등록의 안전성과 타당성을 평가하려고 시도했습니다. 포함 기준은 간단했습니다: (a) 현재 패혈증-3 정의; 30mls/kg 이상의 결정질에도 불구하고 노르아드레날린 투여량 >0.4ug/kg/min; (b) 12시간 미만의 승압기 지원. 그들은 전체 FFP를 사용하여 단일 1.2x 플라즈마 교환을 수행했습니다. 주요 발견은 승압제 지원, 체액 균형 및 전 염증 매개체의 혈장 농도 감소가 현저히 적었습니다. "지속적인 반응자" 사망률은 43% 대 비반응자의 77%였지만, 적은 수는 통계적 유의성을 방해했습니다.

중증 패혈증에서 혈장 교환의 사용은 American Society for Apheresis에 의해 등급 2C 적응증이 있는 범주 III으로 등급이 매겨졌으며, 이는 상태에서 TPE 사용을 지원하는 신뢰할 수 있는 시험이 부족함을 나타냅니다(30). 이번 1상 임상시험의 목적은 패혈성 쇼크가 있는 중환자를 대상으로 혈장교환술 사용의 안전성을 평가하는 것이다. TPE는 이제 신경-근육 장애에 대한 South Health Campus(SHC)의 잘 확립된 프로그램입니다. 2018년 5월부터 43명의 환자에게 240회 이상의 실행을 수행하여 지난 2년 동안 SHC ICU를 캐나다에서 가장 경험이 풍부한 TPE 센터로 만들었습니다. 하나의 혈장 부피는 현재 SHC에서 신경 근육 장애가 있는 환자에게 안전하게 사용되는 표준 용량입니다.

연구의 정당성

1. 패혈증 발병률은 지난 40년 동안 증가했지만 단일 약리학적 발명은 사망률/이환율을 감소시키지 못했습니다.
2. 패혈성 쇼크 환자의 생존 및 회복 가능성을 높이는 잠재적 치료법은 환자에게 유익하고 ICU에 장기 체류하는 데 따른 의료 비용을 줄이는 데 도움이 될 것입니다.
3. 패혈증 환자에서 TPE의 최대 허용 용량은 알려져 있지 않습니다.

연구 목표

1차 목적: 연구 기준이 충족된 후 24시간 이내에 TPE 개입 프로토콜의 안전성을 평가합니다.

보조 목표:

1. TPE 프로토콜의 예비 효능을 평가합니다.
2. 패혈증 환자에서 TPE의 최대 허용 용량을 결정합니다.
3. TPE 개입으로 인한 부작용을 기록하기 위해.

가설

TPE는 패혈성 쇼크 환자에게 사용하기에 안전할 것이라는 가설이 있습니다. 용량 증량 연구를 통해 최대 허용 용량을 결정할 것입니다.