Scambio di plasma terapeutico in pazienti adulti con sepsi grave

Sfondo

L'incidenza della sepsi è aumentata negli ultimi quattro decenni (1). La sepsi è una condizione pericolosa per la vita che si verifica quando la risposta del corpo a un'infezione danneggia i suoi stessi tessuti e organi. La sepsi grave e lo shock settico sono tra le principali cause di morte per i pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva con mortalità che varia dal 20 al 70% a seconda della totalità della disfunzione d'organo (2, 3). La letteratura è piena di promettenti terapie iniziali di fase 2 che falliscono in percorsi randomizzati definitivi (4-8). Infatti, una recente revisione sistematica ha concluso che non esistono prove di alcun intervento farmacologico che abbia costantemente ridotto la mortalità nei pazienti critici (9). Questo è sia sorprendente che frustrante per l'autore. Le linee guida più recenti hanno cercato di ridefinire la sepsi come una 'sindrome' in quanto non esistono né criteri validati né test diagnostici standard (10). Gli autori sostengono che la sepsi dovrebbe essere vista come una disfunzione d'organo causata da una risposta dell'ospite disregolata o non omeostatica. La maggior parte delle manifestazioni cliniche delle infezioni gravi sono causate da un'intensa risposta infiammatoria generalizzata nell'ospite mediata da una moltitudine di fattori cellulari e umorali correlati (3).

La plasmaferesi o scambio terapeutico del plasma (TPE) comporta la separazione del plasma dal sangue intero. Il plasma rimosso viene "scambiato o sostituito" con cristalloidi, albumina, plasma fresco congelato o una loro combinazione. L'uso di TPE è ben consolidato in molti disturbi neurologici tra cui la sindrome di Guillain-Barré (11), la miastenia grave (12, 13) e le sindromi mediate da anticorpi (14, 15). È considerato lo standard di cura per la porpora trombotica trombocitopenica (TTP) (16, 17). Il razionale per l'uso del TPE nella sepsi, un intervento non selettivo, è quello di rimuovere molteplici mediatori tossici tra cui endotossine, complemento attivato, citochine pro-infiammatorie e fattori pro-coagulanti (18, 19). Se il plasma fresco congelato viene utilizzato come fluido sostitutivo, i fattori plasmatici consumati vengono sostituiti, ripristinando così la capacità opsonica e migliorando le anomalie della coagulazione e la microcircolazione.

La plasmaferesi è stata segnalata dalla fine degli anni '70 come potenziale terapia aggiuntiva o di salvataggio nella sepsi grave sia in pazienti pediatrici che adulti (20-24). Questi casi clinici, revisioni retrospettive e studi osservazionali suggeriscono un vantaggio di sopravvivenza rispetto ai controlli storici. Tuttavia, l'ovvio pregiudizio limita qualsiasi interpretazione significativa. Una revisione della letteratura ha trovato solo 4 studi con qualsiasi tentativo di randomizzazione. Uno studio ha arruolato solo adulti (25), due erano esclusivamente pazienti pediatrici (26, 27) e uno studio ha coinvolto sia adulti che bambini (28). Escludendo gli studi pediatrici, i protocolli per adulti presentavano poche somiglianze:

1. Reeves e colleghi hanno tentato uno studio multicentrico australiano ma hanno interrotto l'arruolamento dopo 22 adulti e 8 bambini (28). I punteggi medi APACHEII per gli adulti erano 25,2. Hanno scambiato in modo aggressivo 5 volumi di plasma ininterrottamente per 36 ore utilizzando una combinazione di plasma fresco congelato (FFP) e albumina (rapporto 1/4). La mortalità è stata segnalata a 14 giorni. Non sono stati forniti dati sulla durata della degenza in terapia intensiva o in ospedale. Questo studio ha riportato una significativa diminuzione di alcuni marcatori infiammatori.
2. Il percorso più ampio di Busund ha coinvolto 106 adulti e ha riportato la mortalità a 28 giorni (25). Hanno eseguito un singolo scambio di 30-40 ml/kg che poteva essere ripetuto una volta se non si osservava alcun miglioramento clinico. La sostituzione utilizzata era FFP e albumina in un rapporto 1:1. Sono stati segnalati sei episodi di ipotensione transitoria e 1 reazione allergica al FFP (l'unico studio a riportare eventi avversi). C'è stata una tendenza incoraggiante verso un miglioramento della sopravvivenza (33% vs 53%) rispetto ai controlli storici. Non sono stati forniti dati sulla durata della degenza in terapia intensiva o in ospedale.

Uno studio pilota tedesco più recente ha cercato di valutare la sicurezza e la fattibilità dell'arruolamento entro 12 ore dallo shock per una proposta di studio controllato randomizzato (RCT) (29). I criteri di inclusione erano semplici: (a) definizioni correnti di sepsi-3; dose di noradrenalina >0.4ug/kg/min nonostante >30ml/kg di cristalloidi; (b) Meno di 12 ore di supporto vasopressore. Hanno eseguito un singolo scambio di plasma 1,2x utilizzando interamente FFP. I risultati principali sono stati significativamente meno supporto vasopressore, equilibrio dei fluidi e un calo delle concentrazioni plasmatiche di mediatori pro-infiammatori. La mortalità dei "rispondenti sostenuti" è stata del 43% contro il 77% dei non-rispondenti, ma i piccoli numeri hanno impedito la significatività statistica.

L'uso dello scambio plasmatico nella sepsi grave è classificato dall'American Society for Apheresis come categoria III con indicazioni di grado 2C, indicando che mancano prove affidabili per supportare l'uso di TPE nella condizione (30). Lo scopo di questa sperimentazione clinica di fase 1 è valutare la sicurezza dell'utilizzo della plasmaferesi in pazienti adulti in condizioni critiche con shock settico. TPE è ora un programma consolidato presso il South Health Campus (SHC) per i disturbi neuromuscolari. Dall'inizio di maggio 2018, abbiamo eseguito oltre 240 corse su 43 pazienti, rendendo l'SHC ICU il centro TPE più esperto in Canada negli ultimi 2 anni. Un volume plasmatico è attualmente la dose standard utilizzata in modo sicuro nei pazienti con disturbi neuromuscolari presso SHC.

Giustificazione della ricerca

1. L'incidenza della sepsi è aumentata nell'arco di 4 decenni, ma nessuna singola invenzione farmacologica riduce la mortalità/morbilità.
2. Un potenziale trattamento che aumenta le possibilità di sopravvivenza e recupero nei pazienti con shock settico sarebbe vantaggioso per i pazienti e aiuterebbe a ridurre i costi medici derivanti da soggiorni a lungo termine in terapia intensiva.
3. La dose massima tollerabile di TPE nei pazienti settici non è nota.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario: valutare la sicurezza del protocollo di intervento TPE entro 24 ore dal rispetto dei criteri dello studio.

Obiettivi secondari:

1. Per valutare l'efficacia preliminare del protocollo TPE.
2. Per determinare la dose massima tollerabile di TPE nei pazienti settici.
3. Per registrare gli eventi avversi dall'intervento di TPE.

Ipotesi

Si ipotizza che il TPE sarà sicuro per l'uso in pazienti con shock settico. Noi determineremo la dose massima tollerabile tramite uno studio di aumento della dose.