Terapeutisk plasmautbyte hos vuxna patienter med svår sepsis

Bakgrund

Förekomsten av sepsis har ökat under de senaste fyra decennierna (1). Sepsis är ett livshotande tillstånd som uppstår när kroppens svar på en infektion skadar sina egna vävnader och organ. Allvarlig sepsis och septisk chock är bland de vanligaste dödsorsakerna för patienter inlagda på intensivvårdsavdelningar med en mortalitet som sträcker sig från 20-70 % beroende på totala organdysfunktion (2, 3). Litteraturen är full av initiala lovande fas 2-terapier som misslyckas i definitiva randomiserade spår (4-8). Faktum är att en nyligen genomförd systematisk översikt drog slutsatsen att det inte finns några bevis för någon farmakologisk intervention som konsekvent har minskat dödligheten hos kritiskt sjuka patienter (9). Detta är både överraskande och frustrerande för författaren. De senaste riktlinjerna har försökt att omdefiniera sepsis som ett "syndrom" eftersom varken validerat kriterium eller standard diagnostiska test existerar (10). Författarna hävdar att sepsis bör ses som organdysfunktion orsakad av ett dysregulerat eller icke-homeostatiskt värdsvar. De flesta av de kliniska manifestationerna av allvarliga infektioner orsakas av ett intensivt, generaliserat inflammatoriskt svar hos värden som medieras av en mängd inbördes relaterade cellulära och humorala faktorer (3).

Plasmaferes eller terapeutiskt plasmautbyte (TPE) innebär separation av plasma från helblod. Den avlägsnade plasman "byts ut eller ersätts" med kristalloider, albumin, färskfryst plasma eller en kombination därav. TPE-användning är väletablerad vid många neurologiska sjukdomar inklusive Guillain-Barre syndrom (11), Myasthenia Gravis (12, 13) och antikroppsmedierade syndrom (14, 15). Det anses vara standardvården för trombotisk trombocytopen purpura (TTP) (16, 17). Skälet för användningen av TPE vid sepsis, en icke-selektiv intervention, är att avlägsna flera toxiska mediatorer inklusive endotoxiner, aktiverat komplement, pro-inflammatoriska cytokiner och prokoagulanta faktorer (18, 19). Om färskfryst plasma används som ersättningsvätska, ersätts konsumerade plasmafaktorer, vilket möjligen återställer den opsoniska kapaciteten och förbättrar koagulationsavvikelserna och mikrocirkulationen.

Plasmautbyte har rapporterats sedan slutet av 1970-talet som en potentiell tilläggs- eller räddningsterapi vid svår sepsis hos både pediatriska och vuxna patienter (20-24). Dessa fallrapporter, retrospektiva granskningar och observationsstudier tyder på en överlevnadsfördel jämfört med historiska kontroller. Den uppenbara fördomen begränsar dock varje meningsfull tolkning. En litteraturgenomgång fann endast 4 studier med något försök till randomisering. En studie omfattade endast vuxna (25), två var uteslutande pediatriska patienter (26, 27) och en studie involverade både vuxna och barn (28). Exklusive de pediatriska studierna hade vuxenprotokollen få likheter:

1. Reeves och kollegor försökte en australisk multicenterstudie men avslutade inskrivningen efter 22 vuxna och 8 barn (28). De genomsnittliga APACHEII-poängen för vuxna var 25,2. De bytte aggressivt ut 5 plasmavolymer kontinuerligt under 36 timmar med en kombination av färskfryst plasma (FFP) och albumin (1/4-förhållande). Dödlighet rapporterades efter 14 dagar. Inga uppgifter om intensivvårdsavdelningen eller sjukhusvistelsens längd lämnades. Denna studie rapporterade signifikant minskning av vissa inflammatoriska markörer.
2. Busunds större spår involverade 106 vuxna och rapporterade dödlighet vid 28 dagar (25). De utförde ett enda utbyte på 30-40 ml/kg som kunde upprepas en gång om ingen klinisk förbättring observerades. Den ersättning som användes var FFP och albumin i förhållandet 1:1. Sex episoder av övergående hypotoni och 1 allergisk reaktion mot FFP rapporterades (den enda studien som rapporterade biverkningar). Det fanns en uppmuntrande trend mot förbättrad överlevnad (33 % mot 53 %) jämfört med historiska kontroller. Inga uppgifter om intensivvårdsavdelningen eller sjukhusvistelsens längd lämnades.

En nyare tysk pilotstudie försökte utvärdera säkerheten och genomförbarheten av inskrivning inom 12 timmar efter chock för en föreslagen randomiserad kontrollerad studie (RCT) (29). Inklusionskriterierna var enkla: (a) Aktuella sepsis-3 definitioner; noradrenalindos >0,4 ug/kg/min trots >30 ml/kg kristalloid; (b) Mindre än 12 timmars vasopressorstöd. De utförde ett enda 1,2x plasmautbyte med helt FFP. De viktigaste fynden var signifikant mindre vasopressorstöd, vätskebalans och en minskning av plasmakoncentrationer av pro-inflammatoriska mediatorer. Dödligheten för "ihållande svarande" var 43 % mot 77 % av de som inte svarade, men de små siffrorna förhindrade statistisk signifikans.

Användningen av plasmautbyte vid svår sepsis klassificeras av American Society for Apheresis som kategori III med grad 2C-indikationer, vilket indikerar att det saknas tillförlitliga prövningar för att stödja TPE-användning vid tillståndet (30). Syftet med denna kliniska fas 1-prövning är att utvärdera säkerheten vid användning av plasmautbyte hos kritiskt sjuka vuxna patienter med septisk chock. TPE är nu ett väletablerat program vid South Health Campus (SHC) för neuromuskulära störningar. Sedan starten i maj 2018 har vi utfört över 240 körningar på 43 patienter, vilket gör SHC ICU till det mest erfarna TPE-centret i Kanada under de senaste 2 åren. En plasmavolym är för närvarande standarddosen som används på ett säkert sätt till patienter med neuromuskulära störningar på SHC.

Motivering av forskning

1. Förekomsten av sepsis har ökat under 4 decennier men ingen enskild farmakologisk uppfinning minskar mortalitet/sjuklighet.
2. En potentiell behandling som ökar chansen till överlevnad och återhämtning hos patienter med septisk chock skulle vara både fördelaktigt för patienterna och hjälpa till att minska medicinska kostnader från långtidsvistelser på intensivvårdsavdelningen.
3. Den maximala tolererbara dosen av TPE hos septiska patienter är okänd.

Studiemål

Primärt mål: Att utvärdera säkerheten för TPE-interventionsprotokollet inom 24 timmar efter att studiekriterierna har uppfyllts.

Sekundära mål:

1. För att utvärdera preliminär effektivitet av TPE-protokollet.
2. För att bestämma maximal tolererbar dos av TPE hos septiska patienter.
3. För att registrera biverkningar från TPE-intervention.

Hypotes

Det antas att TPE kommer att vara säkert att använda hos patienter med septisk chock. Vi kommer att bestämma den maximala tolererbara dosen via en dosökningsstudie.