Terapeutisk plasmaudveksling hos voksne patienter med svær sepsis

Baggrund

Forekomsten af ​​sepsis er steget i løbet af de sidste fire årtier (1). Sepsis er en livstruende tilstand, der opstår, når kroppens reaktion på en infektion skader dets eget væv og organer. Alvorlig sepsis og septisk shock er blandt de førende dødsårsager for patienter indlagt på intensivafdelinger med dødelighed på mellem 20-70 % afhængigt af den samlede organdysfunktion (2, 3). Litteraturen er fyldt med indledende lovende fase 2-terapier, der fejler i definitive randomiserede spor (4-8). Faktisk konkluderede en nylig systematisk gennemgang, at der ikke eksisterer beviser for nogen farmakologisk intervention, der konsekvent har reduceret dødeligheden hos kritisk syge patienter (9). Dette er både overraskende og frustrerende for forfatteren. De seneste retningslinjer har forsøgt at omdefinere sepsis som et 'syndrom', da der hverken eksisterer et valideret kriterium eller standard diagnostiske tests (10). Forfatterne hævder, at sepsis bør ses som organdysfunktion forårsaget af et dysreguleret eller ikke-homeostatisk værtsrespons. De fleste af de kliniske manifestationer af alvorlige infektioner er forårsaget af en intens, generaliseret inflammatorisk respons i værten medieret af en lang række indbyrdes forbundne cellulære og humorale faktorer (3).

Plasmaferese eller terapeutisk plasmaudveksling (TPE) involverer adskillelse af plasma fra fuldblod. Det fjernede plasma 'byttes eller erstattes' med krystalloider, albumin, frisk frosset plasma eller en kombination heraf. TPE-brug er veletableret i mange neurologiske lidelser, herunder Guillain-Barre syndrom (11), Myasthenia Gravis (12, 13) og antistofmedierede syndromer (14, 15). Det betragtes som standardbehandlingen for trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) (16, 17). Begrundelsen for brugen af ​​TPE i sepsis, en ikke-selektiv intervention, er at fjerne flere toksiske mediatorer, herunder endotoksiner, aktiveret komplement, pro-inflammatoriske cytokiner og pro-koagulerende faktorer (18, 19). Hvis friskfrosset plasma anvendes som erstatningsvæske, erstattes forbrugte plasmafaktorer, hvilket muligvis genopretter den opsoniske kapacitet og forbedrer koagulationsabnormiteterne og mikrocirkulationen.

Plasmaudskiftning er blevet rapporteret siden slutningen af ​​1970'erne som en potentiel supplerende eller redningsterapi ved svær sepsis hos både pædiatriske og voksne patienter (20-24). Disse case-rapporter, retrospektive anmeldelser og observationsstudier tyder på en overlevelsesfordel sammenlignet med historiske kontroller. Imidlertid begrænser den åbenlyse bias enhver meningsfuld fortolkning. En litteraturgennemgang fandt kun 4 studier med ethvert forsøg på randomisering. En undersøgelse omfattede kun voksne (25), to var udelukkende pædiatriske patienter (26, 27), og en undersøgelse involverede både voksne og børn (28). Med undtagelse af de pædiatriske undersøgelser havde de voksne protokoller få ligheder:

1. Reeves og kolleger forsøgte en australsk multicenterundersøgelse, men afsluttede tilmeldingen efter 22 voksne og 8 børn (28). Den gennemsnitlige APACHEII-score for voksne var 25,2. De udvekslede aggressivt 5 plasmavolumener kontinuerligt over 36 timer ved hjælp af en kombination af frisk frossen plasma (FFP) og albumin (1/4-forhold). Dødelighed blev rapporteret efter 14 dage. Der blev ikke fremlagt data om ICU eller hospitalslængde. Dette forsøg rapporterede signifikant fald i visse inflammatoriske markører.
2. Busunds større spor involverede 106 voksne og rapporterede dødelighed efter 28 dage (25). De udførte en enkelt 30-40 ml/kg udskiftning, som kunne gentages én gang, hvis der ikke blev observeret nogen klinisk forbedring. Den anvendte erstatning var FFP og albumin i forholdet 1:1. Seks episoder med forbigående hypotension og 1 allergisk reaktion på FFP blev rapporteret (det eneste forsøg, der rapporterede bivirkninger). Der var en opmuntrende tendens til forbedret overlevelse (33 % vs. 53 %) i forhold til historiske kontroller. Der blev ikke fremlagt data om ICU eller hospitalslængde.

En nyere tysk pilotundersøgelse forsøgte at evaluere sikkerheden og gennemførligheden af ​​tilmelding inden for 12 timer efter chok til et foreslået randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) (29). Inklusionskriterierne var enkle: (a) Nuværende sepsis-3 definitioner; noradrenalin dosis >0,4ug/kg/min trods >30mls/kg krystalloid; (b) Mindre end 12 timers vasopressorstøtte. De udførte en enkelt 1,2x plasmaudskiftning ved udelukkende at bruge FFP. De vigtigste fund var signifikant mindre vasopressorstøtte, væskebalance og et fald i plasmakoncentrationer af pro-inflammatoriske mediatorer. "Sustained -responders" dødeligheden var 43% mod 77% af non-responders, men de små tal forhindrede statistisk signifikans.

Brugen af ​​plasmaudveksling ved svær sepsis er klassificeret af American Society for Apheresis som kategori III med grad 2C indikationer, hvilket indikerer, at der mangler pålidelige forsøg til at understøtte TPE-brug i tilstanden (30). Formålet med dette fase 1 kliniske forsøg er at vurdere sikkerheden ved at bruge plasmaudveksling hos kritisk syge voksne patienter med septisk shock. TPE er nu et veletableret program på South Health Campus (SHC) for neuro-muskulære lidelser. Siden starten i maj 2018 har vi udført over 240 kørsler i 43 patienter, hvilket gør SHC ICU til det mest erfarne TPE-center i Canada i de sidste 2 år. Ét plasmavolumen er i øjeblikket standarddosis, der anvendes sikkert til patienter med neuro-muskulære lidelser på SHC.

Begrundelse for forskning

1. Forekomsten af ​​sepsis er steget over 4 årtier, men ingen enkelt farmakologisk opfindelse reducerer mortalitet/morbiditet.
2. En potentiel behandling, der øger chancen for overlevelse og bedring hos patienter med septisk shock, vil både være gavnlig for patienterne og hjælpe med at reducere de medicinske omkostninger ved længerevarende ophold på intensivafdelingen.
3. Den maksimalt tolerable dosis af TPE hos septiske patienter er ukendt.

Studiemål

Primært mål: At evaluere sikkerheden af ​​TPE-interventionsprotokollen inden for 24 timer efter, at undersøgelseskriterierne er opfyldt.

Sekundære mål:

1. For at evaluere den foreløbige effektivitet af TPE-protokollen.
2. For at bestemme maksimal tolerabel dosis af TPE hos septiske patienter.
3. At registrere uønskede hændelser fra TPE-intervention.

Hypotese

Det er en hypotese, at TPE vil være sikkert til brug hos patienter med septisk shock. Vi vil bestemme den maksimalt tolerable dosis via en dosiseskaleringsundersøgelse.