Terapeuttinen plasmanvaihto aikuispotilailla, joilla on vaikea sepsis

Tausta

Sepsiksen ilmaantuvuus on lisääntynyt viimeisen neljän vuosikymmenen aikana (1). Sepsis on hengenvaarallinen tila, joka syntyy, kun kehon vaste infektioon vahingoittaa omia kudoksiaan ja elimiään. Vaikea sepsis ja septinen sokki ovat tehohoitoyksiköiden johtavia kuolinsyitä. Kuolleisuus vaihtelee 20-70 %:n välillä riippuen elinten toimintahäiriöiden kokonaismäärästä (2, 3). Kirjallisuus on täynnä alustavia lupaavia vaiheen 2 hoitoja, jotka epäonnistuvat lopullisilla satunnaistetuilla poluilla (4-8). Itse asiassa hiljattain tehdyssä systemaattisessa katsauksessa pääteltiin, ettei ole olemassa todisteita mistään farmakologisista toimenpiteistä, jotka olisivat jatkuvasti vähentäneet kriittisesti sairaiden potilaiden kuolleisuutta (9). Tämä on kirjailijalle sekä yllättävää että turhauttavaa. Uusimmissa ohjeissa on yritetty määritellä sepsis uudelleen "oireyhtymäksi", koska ei ole olemassa validoituja kriteerejä eikä tavanomaisia ​​diagnostisia testejä (10). Kirjoittajat väittävät, että sepsis tulisi nähdä elinten toimintahäiriönä, joka johtuu säätelemättömästä tai ei-homeostaattisesta isännän vasteesta. Suurin osa vakavien infektioiden kliinisistä ilmenemismuodoista johtuu voimakkaasta, yleistyneestä tulehdusvasteesta isännässä, jota välittävät monet toisiinsa liittyvät solu- ja humoraaliset tekijät (3).

Plasmafereesi tai terapeuttinen plasmanvaihto (TPE) käsittää plasman erottamisen kokoverestä. Poistettu plasma "vaihdetaan tai korvataan" kristalloideilla, albumiinilla, tuorejäädytetyllä plasmalla tai näiden yhdistelmällä. TPE:n käyttö on vakiintunutta monissa neurologisissa sairauksissa, mukaan lukien Guillain-Barren oireyhtymä (11), Myasthenia Gravis (12, 13) ja vasta-ainevälitteiset oireyhtymät (14, 15). Sitä pidetään tromboottisen trombosytopeenisen purppuran (TTP) hoidon standardina (16, 17). TPE:n käytön perusteena sepsiksessä, ei-selektiivisessä interventiossa, on poistaa useita toksisia välittäjäaineita, mukaan lukien endotoksiinit, aktivoitu komplementti, tulehdusta edistävät sytokiinit ja hyytymistä edistävät tekijät (18, 19). Jos tuorejäädytettyä plasmaa käytetään korvaavana nesteenä, kulutetut plasmatekijät korvataan, mikä mahdollisesti palauttaa opsonikapasiteetin ja parantaa hyytymishäiriöitä ja mikroverenkiertoa.

Plasmanvaihtoa on raportoitu 1970-luvun lopulta lähtien mahdollisena lisä- tai pelastushoitona vaikeassa sepsiksessä sekä lapsi- että aikuispotilailla (20–24). Nämä tapausraportit, retrospektiiviset katsaukset ja havainnointitutkimukset viittaavat eloonjäämisetuihin verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Ilmeinen harha kuitenkin rajoittaa kaikkea järkevää tulkintaa. Kirjallisuuskatsauksessa löydettiin vain 4 tutkimusta, joissa oli satunnaistamisyritystä. Yhdessä tutkimuksessa oli mukana vain aikuisia (25), kaksi oli yksinomaan lapsipotilaita (26, 27) ja yhdessä tutkimuksessa oli mukana sekä aikuisia että lapsia (28). Lasten tutkimuksia lukuun ottamatta aikuisten protokollilla oli vähän yhtäläisyyksiä:

1. Reeves ja kollegat yrittivät tehdä Australian monikeskustutkimusta, mutta lopettivat ilmoittautumisen 22 aikuisen ja 8 lapsen (28) jälkeen. Keskimääräiset APACHEII-pisteet aikuisilla olivat 25,2. Ne vaihtoivat aggressiivisesti 5 plasmatilavuutta jatkuvasti 36 tunnin aikana käyttämällä tuoreen pakastetun plasman (FFP) ja albumiinin yhdistelmää (suhde 1/4). Kuolleisuus ilmoitettiin 14 päivän kohdalla. Tietoa teho-osaston tai sairaalahoidon pituudesta ei toimitettu. Tämä tutkimus raportoi tiettyjen tulehdusmerkkiaineiden merkittävän vähenemisen.
2. Busundin suuremmassa polussa oli mukana 106 aikuista ja raportoitu kuolleisuus 28 päivän kohdalla (25). He suorittivat yhden 30-40 ml/kg vaihdon, joka voitiin toistaa kerran, jos kliinistä paranemista ei havaittu. Käytetty korvike oli FFP ja albumiini suhteessa 1:1. Kuusi ohimenevää hypotensiojaksoa ja yksi allerginen reaktio FFP:lle raportoitiin (ainoa haittatapahtumia raportoiva tutkimus). Rohkaiseva suuntaus eloonjäämisen parantumiseen (33 % vs 53 %) verrattuna historiallisiin kontrolleihin. Tietoa teho-osaston tai sairaalahoidon pituudesta ei toimitettu.

Tuoreessa saksalaisessa pilottitutkimuksessa yritettiin arvioida ehdotetun satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen (RCT) turvallisuutta ja toteutettavuutta 12 tunnin sisällä shokista (29). Sisällyttämiskriteerit olivat yksinkertaiset: (a) Nykyiset sepsis-3-määritelmät; noradrenaliiniannos > 0,4 ​​ug/kg/min huolimatta > 30 ml/kg kristalloidista; (b) Alle 12 tuntia vasopressoritukea. He suorittivat yhden 1,2-kertaisen plasmanvaihdon käyttämällä kokonaan FFP:tä. Tärkeimmät löydökset olivat merkittävästi pienempi vasopressorin tuki, nestetasapaino ja tulehdusta edistävien välittäjien plasmapitoisuuksien lasku. "Pitkästi reagoivien" kuolleisuus oli 43 % vs. 77 % ei-vastaavista, mutta pienet luvut estivät tilastollisen merkitsevyyden.

American Society for Apheresis on luokitellut plasmanvaihdon käytön vaikeassa sepsiksessä kategoriaksi III, ja sen indikaatiot ovat asteen 2C, mikä osoittaa, ettei ole olemassa luotettavia tutkimuksia, jotka tukevat TPE:n käyttöä tässä tilassa (30). Tämän vaiheen 1 kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida plasmanvaihdon käytön turvallisuutta kriittisesti sairailla aikuispotilailla, joilla on septinen sokki. TPE on nyt vakiintunut ohjelma South Health Campuksella (SHC) hermo-lihassairauksien hoitoon. Toukokuusta 2018 lähtien olemme tehneet yli 240 ajoa 43 potilaalle, mikä tekee SHC ICU:sta Kanadan kokeneimman TPE-keskuksen viimeisen kahden vuoden aikana. Yksi plasmatilavuus on tällä hetkellä standardiannos, jota käytetään turvallisesti potilailla, joilla on hermo-lihassairauksia SHC:ssä.

Tutkimuksen perustelut

1. Sepsiksen ilmaantuvuus on lisääntynyt 4 vuosikymmenen aikana, mutta mikään yksittäinen farmakologinen keksintö ei vähennä kuolleisuutta/sairastuvuutta.
2. Mahdollinen hoito, joka lisää septistä sokkia sairastavien potilaiden selviytymis- ja toipumismahdollisuuksia, olisi sekä hyödyllistä potilaille että auttaisi vähentämään pitkäaikaisesta teho-osastolla olemisesta aiheutuvia lääketieteellisiä kustannuksia.
3. TPE:n suurinta siedettävää annosta septisilla potilailla ei tunneta.

Opintojen tavoitteet

Ensisijainen tavoite: Arvioida TPE-interventioprotokollan turvallisuus 24 tunnin kuluessa tutkimuksen kriteerien täyttymisestä.

Toissijaiset tavoitteet:

1. Arvioida TPE-protokollan alustavaa tehoa.
2. Määrittää TPE:n suurimman siedettävän annoksen septisilla potilailla.
3. Tallentaa TPE-interventiosta aiheutuvia haittatapahtumia.

Hypoteesi

Oletetaan, että TPE on turvallinen käytettäväksi potilailla, joilla on septinen sokki. Määritämme suurimman siedettävän annoksen annoksen korotustutkimuksen avulla.