Terapeutyczna wymiana osocza u dorosłych pacjentów z ciężką sepsą

Tło

Częstość występowania sepsy wzrosła w ciągu ostatnich czterech dekad (1). Sepsa jest stanem zagrażającym życiu, który pojawia się, gdy reakcja organizmu na infekcję powoduje uszkodzenie własnych tkanek i narządów. Ciężka sepsa i wstrząs septyczny należą do głównych przyczyn zgonów pacjentów przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii, a śmiertelność waha się od 20-70% w zależności od całości dysfunkcji narządowej (2, 3). Literatura jest pełna początkowych obiecujących terapii fazy 2, które zakończyły się niepowodzeniem w ostatecznych randomizowanych próbach (4-8). W rzeczywistości niedawny przegląd systematyczny wykazał, że nie ma dowodów na jakąkolwiek interwencję farmakologiczną, która konsekwentnie zmniejsza śmiertelność u pacjentów w stanie krytycznym (9). Jest to zarówno zaskakujące, jak i frustrujące dla autora. W najnowszych wytycznych podjęto próbę ponownego zdefiniowania sepsy jako „zespołu”, ponieważ nie istnieją ani potwierdzone kryteria, ani standardowe testy diagnostyczne (10). Autorzy argumentują, że posocznicę należy postrzegać jako dysfunkcję narządu spowodowaną rozregulowaną lub niehomeostatyczną odpowiedzią gospodarza. Większość objawów klinicznych ciężkich infekcji jest spowodowana intensywną, uogólnioną odpowiedzią zapalną u gospodarza, w której pośredniczy wiele powiązanych ze sobą czynników komórkowych i humoralnych (3).

Plazmafereza lub terapeutyczna wymiana osocza (TPE) polega na oddzieleniu osocza od pełnej krwi. Usunięte osocze jest „wymieniane lub zastępowane” krystaloidami, albuminą, świeżo mrożonym osoczem lub ich kombinacją. Stosowanie TPE jest dobrze ugruntowane w wielu zaburzeniach neurologicznych, w tym zespole Guillain-Barre (11), miastenii (12, 13) i zespołach, w których pośredniczą przeciwciała (14, 15). Jest uważany za standard postępowania w zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) (16, 17). Uzasadnieniem zastosowania TPE w sepsie, interwencji nieselektywnej, jest usunięcie wielu toksycznych mediatorów, w tym endotoksyn, aktywowanego dopełniacza, cytokin prozapalnych i czynników prozakrzepowych (18, 19). Jeśli jako płyn zastępczy stosuje się świeżo mrożone osocze, zastępuje się zużyte czynniki osocza, prawdopodobnie przywracając w ten sposób pojemność opsoniczną i poprawiając zaburzenia krzepnięcia i mikrokrążenia.

Od późnych lat 70. donoszono o wymianie osocza jako potencjalnej terapii wspomagającej lub ratunkowej w ciężkiej sepsie zarówno u pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych (20-24). Te opisy przypadków, przeglądy retrospektywne i badania obserwacyjne sugerują przewagę przeżycia w porównaniu z historycznymi kontrolami. Jednak oczywiste uprzedzenia ograniczają jakąkolwiek sensowną interpretację. Przegląd piśmiennictwa wykazał tylko 4 badania z jakąkolwiek próbą randomizacji. Do jednego badania włączono tylko osoby dorosłe (25), dwa obejmowały wyłącznie pacjentów pediatrycznych (26, 27), a jedno badanie obejmowało zarówno dorosłych, jak i dzieci (28). Wyłączając badania pediatryczne, protokoły dla dorosłych miały kilka podobieństw:

1. Reeves i współpracownicy podjęli próbę wieloośrodkowego badania australijskiego, ale przerwali rejestrację po 22 dorosłych i 8 dzieci (28). Średnie wyniki APACHEII dla dorosłych wyniosły 25,2. Agresywnie wymieniali 5 objętości osocza w sposób ciągły w ciągu 36 godzin, stosując kombinację świeżo mrożonego osocza (FFP) i albuminy (stosunek 1/4). Śmiertelność odnotowano po 14 dniach. Nie podano danych dotyczących długości pobytu na OIOM-ie ani w szpitalu. W tym badaniu odnotowano znaczny spadek niektórych markerów stanu zapalnego.
2. Większy ślad Busunda obejmował 106 dorosłych i zgłaszał śmiertelność po 28 dniach (25). Przeprowadzili pojedynczą wymianę 30-40 ml/kg, którą można było powtórzyć raz, jeśli nie zaobserwowano poprawy klinicznej. Jako zamiennik zastosowano FFP i albuminę w stosunku 1:1. Zgłoszono sześć epizodów przejściowego niedociśnienia i 1 reakcję alergiczną na FFP (jedyne badanie, w którym zgłoszono zdarzenia niepożądane). Zaobserwowano zachęcającą tendencję do poprawy przeżywalności (33% vs 53%) w porównaniu z historycznymi kontrolami. Nie podano danych dotyczących długości pobytu na OIOM-ie ani w szpitalu.

W nowszym niemieckim badaniu pilotażowym próbowano ocenić bezpieczeństwo i wykonalność włączenia w ciągu 12 godzin od wstrząsu do proponowanego badania z randomizacją (RCT) (29). Kryteria włączenia były proste: (a) Aktualne definicje sepsy-3; dawka noradrenaliny >0,4ug/kg/min pomimo >30mls/kg krystaloidów; (b) Mniej niż 12 godzin wspomagania wazopresyjnego. Przeprowadzili pojedynczą wymianę osocza 1,2x, używając całkowicie FFP. Głównymi odkryciami były znacznie mniejsze wsparcie wazopresyjne, równowaga płynów i spadek stężenia mediatorów prozapalnych w osoczu. Śmiertelność „osób z długotrwałą odpowiedzią” wynosiła 43% w porównaniu z 77% osób nieodpowiadających, ale niewielka liczba uniemożliwiła istotność statystyczną.

Stosowanie wymiany osocza w ciężkiej sepsie zostało sklasyfikowane przez American Society for Apheresis jako kategoria III ze wskazaniami stopnia 2C, co wskazuje na brak wiarygodnych badań wspierających stosowanie TPE w tej chorobie (30). Celem tego badania klinicznego fazy 1 jest ocena bezpieczeństwa stosowania wymiany osocza u krytycznie chorych dorosłych pacjentów ze wstrząsem septycznym. TPE jest obecnie ugruntowanym programem w South Health Campus (SHC) dotyczącym zaburzeń nerwowo-mięśniowych. Od maja 2018 roku przeprowadziliśmy ponad 240 cykli u 43 pacjentów, co czyni SHC OIOM najbardziej doświadczonym ośrodkiem TPE w Kanadzie w ciągu ostatnich 2 lat. Jedna objętość osocza jest obecnie standardową dawką bezpiecznie stosowaną u pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi w SHC.

Uzasadnienie badań

1. Częstość występowania sepsy wzrosła w ciągu 4 dekad, ale żaden pojedynczy wynalazek farmakologiczny nie zmniejsza śmiertelności/zachorowalności.
2. Potencjalne leczenie, które zwiększa szanse przeżycia i wyzdrowienia u pacjentów ze wstrząsem septycznym, byłoby zarówno korzystne dla pacjentów, jak i pomogłoby obniżyć koszty medyczne związane z długotrwałym pobytem na OIT.
3. Maksymalna tolerowana dawka TPE u pacjentów z sepsą nie jest znana.

Cele studiów

Główny cel: Ocena bezpieczeństwa protokołu interwencji TPE w ciągu 24 godzin od spełnienia kryteriów badania.

Cele drugorzędne:

1. Aby ocenić wstępną skuteczność protokołu TPE.
2. Określenie maksymalnej tolerowanej dawki TPE u pacjentów z sepsą.
3. Aby zarejestrować zdarzenia niepożądane z interwencji TPE.

Hipoteza

Przypuszcza się, że TPE będzie bezpieczny w użyciu u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Określimy maksymalną tolerowaną dawkę poprzez badanie eskalacji dawki.