Therapeutischer Plasmaaustausch bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis

Hintergrund

Die Inzidenz der Sepsis hat in den letzten vier Jahrzehnten zugenommen (1). Sepsis ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der entsteht, wenn die Reaktion des Körpers auf eine Infektion seine eigenen Gewebe und Organe schädigt. Schwere Sepsis und septischer Schock gehören zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten, die auf Intensivstationen aufgenommen wurden, mit einer Mortalität zwischen 20 und 70 %, abhängig von der Gesamtheit der Organfunktionsstörungen (2, 3). Die Literatur ist voll von anfänglich vielversprechenden Phase-2-Therapien, die in definitiven randomisierten Studien versagen (4-8). Tatsächlich kam eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung zu dem Schluss, dass es keine Beweise für eine pharmakologische Intervention gibt, die die Sterblichkeit bei kritisch kranken Patienten dauerhaft reduziert hat (9). Das ist für den Autor überraschend und frustrierend. Die jüngsten Leitlinien haben versucht, Sepsis als „Syndrom“ neu zu definieren, da weder validierte Kriterien noch diagnostische Standardtests existieren (10). Die Autoren argumentieren, dass Sepsis als Organdysfunktion angesehen werden sollte, die durch eine dysregulierte oder nicht-homöostatische Wirtsantwort verursacht wird. Die meisten der klinischen Manifestationen schwerer Infektionen werden durch eine intensive, generalisierte Entzündungsreaktion im Wirt verursacht, die durch eine Vielzahl miteinander verbundener zellulärer und humoraler Faktoren vermittelt wird (3).

Plasmapherese oder therapeutischer Plasmaaustausch (TPE) beinhaltet die Trennung von Plasma aus Vollblut. Das entnommene Plasma wird durch Kristalloide, Albumin, gefrorenes Frischplasma oder eine Kombination davon „ausgetauscht oder ersetzt“. Die Verwendung von TPE ist bei vielen neurologischen Erkrankungen, einschließlich Guillain-Barre-Syndrom (11), Myasthenia Gravis (12, 13) und Antikörper-vermittelten Syndromen (14, 15), gut etabliert. Sie gilt als Behandlungsstandard bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) (16, 17). Der Grund für die Verwendung von TPE bei Sepsis, einer nichtselektiven Intervention, besteht darin, mehrere toxische Mediatoren zu entfernen, darunter Endotoxine, aktiviertes Komplement, entzündungsfördernde Zytokine und prokoagulierende Faktoren (18, 19). Wird als Ersatzflüssigkeit gefrorenes Frischplasma verwendet, werden verbrauchte Plasmafaktoren ersetzt, wodurch möglicherweise die opsonische Kapazität wiederhergestellt und die Gerinnungsstörungen und die Mikrozirkulation verbessert werden.

Plasmaaustausch wurde seit den späten 1970er Jahren als potenzielle Zusatz- oder Salvage-Therapie bei schwerer Sepsis sowohl bei pädiatrischen als auch bei erwachsenen Patienten beschrieben (20-24). Diese Fallberichte, retrospektiven Übersichten und Beobachtungsstudien deuten auf einen Überlebensvorteil im Vergleich zu historischen Kontrollen hin. Die offensichtliche Voreingenommenheit schränkt jedoch jede sinnvolle Interpretation ein. Eine Literaturrecherche ergab nur 4 Studien mit Randomisierungsversuchen. Eine Studie umfasste nur Erwachsene (25), zwei waren ausschließlich pädiatrische Patienten (26, 27) und eine Studie umfasste sowohl Erwachsene als auch Kinder (28). Mit Ausnahme der pädiatrischen Studien hatten die Protokolle für Erwachsene wenige Ähnlichkeiten:

1. Reeves und Kollegen versuchten eine multizentrische australische Studie, beendeten jedoch die Aufnahme nach 22 Erwachsenen und 8 Kindern (28). Die mittleren APACHEII-Scores für Erwachsene betrugen 25,2. Sie tauschten aggressiv 5 Plasmavolumina kontinuierlich über 36 Stunden unter Verwendung einer Kombination aus gefrorenem Frischplasma (FFP) und Albumin (Verhältnis 1/4) aus. Die Sterblichkeit wurde nach 14 Tagen gemeldet. Es wurden keine Daten zur Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation oder im Krankenhaus bereitgestellt. Diese Studie berichtete von einer signifikanten Abnahme bestimmter Entzündungsmarker.
2. An Busunds größerer Spur waren 106 Erwachsene beteiligt, und die Sterblichkeit wurde nach 28 Tagen gemeldet (25). Sie führten einen einzelnen Austausch mit 30-40 ml/kg durch, der einmal wiederholt werden konnte, wenn keine klinische Verbesserung beobachtet wurde. Als Ersatz wurde FFP und Albumin im Verhältnis 1:1 verwendet. Es wurde über sechs Episoden von vorübergehender Hypotonie und 1 allergische Reaktion auf FFP berichtet (die einzige Studie, in der unerwünschte Ereignisse berichtet wurden). Es gab einen ermutigenden Trend zu einem verbesserten Überleben (33 % gegenüber 53 %) im Vergleich zu historischen Kontrollen. Es wurden keine Daten zur Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation oder im Krankenhaus bereitgestellt.

Eine neuere deutsche Pilotstudie versuchte, die Sicherheit und Durchführbarkeit der Aufnahme innerhalb von 12 Stunden nach Schock für eine vorgeschlagene randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zu bewerten (29). Die Einschlusskriterien waren einfach: (a) Aktuelle Sepsis-3-Definitionen; Noradrenalin-Dosis > 0,4 ​​ug/kg/min trotz > 30 ml/kg Kristalloid; (b) Weniger als 12 Stunden Vasopressorunterstützung. Sie führten einen einzigen 1,2-fachen Plasmaaustausch mit vollständiger FFP durch. Die wichtigsten Ergebnisse waren eine signifikant geringere Unterstützung der Vasopressoren, ein geringerer Flüssigkeitshaushalt und ein Rückgang der Plasmakonzentrationen entzündungsfördernder Mediatoren. Die Mortalität der „anhaltenden Responder“ betrug 43 % gegenüber 77 % der Non-Responder, aber die geringe Zahl verhinderte eine statistische Signifikanz.

Die Anwendung des Plasmaaustauschs bei schwerer Sepsis wird von der American Society for Apheresis als Kategorie III mit Grad 2C-Indikationen eingestuft, was darauf hinweist, dass es an zuverlässigen Studien zur Unterstützung der TPE-Anwendung bei dieser Erkrankung mangelt (30). Der Zweck dieser klinischen Phase-1-Studie ist die Bewertung der Sicherheit der Verwendung von Plasmaaustausch bei kritisch kranken erwachsenen Patienten mit septischem Schock. TPE ist heute ein etabliertes Programm am South Health Campus (SHC) für neuromuskuläre Erkrankungen. Seit Beginn im Mai 2018 haben wir über 240 Läufe bei 43 Patienten durchgeführt, was die SHC-Intensivstation in den letzten 2 Jahren zum erfahrensten TPE-Zentrum in Kanada gemacht hat. Ein Plasmavolumen ist derzeit die Standarddosis, die sicher bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen bei SHC verwendet wird.

Begründung der Forschung

1. Die Inzidenz von Sepsis hat über 4 Jahrzehnte zugenommen, aber keine einzige pharmakologische Erfindung reduziert die Mortalität/Morbidität.
2. Eine potenzielle Behandlung, die die Überlebens- und Genesungschancen von Patienten mit septischem Schock erhöht, wäre sowohl für die Patienten von Vorteil als auch dazu beitragen, die medizinischen Kosten durch Langzeitaufenthalte auf der Intensivstation zu senken.
3. Die maximal tolerierbare Dosis von TPE bei septischen Patienten ist nicht bekannt.

Lernziele

Primäres Ziel: Bewertung der Sicherheit des TPE-Interventionsprotokolls innerhalb von 24 Stunden nach Erfüllung der Studienkriterien.

Sekundäre Ziele:

1. Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit des TPE-Protokolls.
2. Bestimmung der maximal tolerierbaren TPE-Dosis bei septischen Patienten.
3. Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse durch TPE-Eingriffe.

Hypothese

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass TPE für die Verwendung bei Patienten mit septischem Schock sicher ist. Wir werden die maximal tolerierbare Dosis über eine Dosiseskalationsstudie bestimmen.