Terápiás plazmacsere súlyos szepszisben szenvedő felnőtt betegeknél

Háttér

A szepszis előfordulása az elmúlt négy évtizedben nőtt (1). A szepszis egy életveszélyes állapot, amely akkor jelentkezik, amikor a szervezet fertőzésre adott válasza megsérti saját szöveteit és szerveit. A súlyos szepszis és a szeptikus sokk a kritikus osztályokra felvett betegek vezető halálokai közé tartoznak, a halálozási arány 20-70% között van a szervi diszfunkció összességétől függően (2, 3). Az irodalom tele van kezdeti ígéretes 2. fázisú terápiákkal, amelyek a végleges randomizált pályákon kudarcot vallanak (4-8). Valójában egy közelmúltbeli szisztematikus áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy nincs bizonyíték olyan farmakológiai beavatkozásra, amely következetesen csökkentette volna a kritikus állapotú betegek mortalitását (9). Ez egyszerre meglepő és frusztráló a szerző számára. A legújabb iránymutatások megpróbálták újradefiniálni a szepszist „szindrómaként”, mivel sem validált kritérium, sem standard diagnosztikai tesztek nem léteznek (10). A szerzők azzal érvelnek, hogy a szepszist úgy kell tekinteni, mint a szervi diszfunkciót, amelyet a gazdaszervezet diszregulált vagy nem homeosztatikus válasza okoz. A súlyos fertőzések klinikai megnyilvánulásainak többségét a gazdaszervezet intenzív, generalizált gyulladásos reakciója okozza, amelyet számos, egymással összefüggő sejtes és humorális tényező közvetít (3).

A plazmaferezis vagy a terápiás plazmacsere (TPE) magában foglalja a plazma és a teljes vér elválasztását. Az eltávolított plazmát „kicserélik vagy helyettesítik” krisztalloidokkal, albuminnal, frissen fagyasztott plazmával vagy ezek kombinációjával. A TPE alkalmazása számos neurológiai rendellenességben jól ismert, beleértve a Guillain-Barre-szindrómát (11), a Myasthenia Gravis-t (12, 13) és az antitest által közvetített szindrómákat (14, 15). Ezt tekintik a thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) ellátásának standardjának (16, 17). A TPE szepszisben való alkalmazásának indoklása, amely egy nem szelektív beavatkozás, több toxikus mediátor eltávolítása, beleértve az endotoxinokat, az aktivált komplementet, a gyulladást elősegítő citokineket és a pro-koaguláns faktorokat (18, 19). Ha frissen fagyasztott plazmát használunk helyettesítő folyadékként, az elfogyasztott plazmafaktorokat helyettesítjük, ezáltal helyreállítva az opszonikus kapacitást, javítva a koagulációs rendellenességeket és a mikrokeringést.

A plazmacseréről az 1970-es évek vége óta számoltak be, mint lehetséges kiegészítő vagy mentő terápia súlyos szepszis esetén mind gyermek-, mind felnőtt betegeknél (20-24). Ezek az esetleírások, retrospektív áttekintések és megfigyeléses tanulmányok túlélési előnyt sugallnak a múltbeli kontrollokhoz képest. A nyilvánvaló elfogultság azonban korlátoz minden értelmes értelmezést. Egy szakirodalmi áttekintés mindössze 4 olyan tanulmányt talált, ahol bármilyen kísérlet történt a randomizálásra. Egy vizsgálatban csak felnőttek (25), kettő kizárólag gyermekgyógyászati ​​betegek (26, 27), egy vizsgálatban pedig felnőttek és gyermekek egyaránt részt vettek (28). A gyermekgyógyászati ​​vizsgálatok kivételével a felnőtt protokollok kevés hasonlóságot mutattak:

1. Reeves és munkatársai megkíséreltek egy többközpontú ausztrál vizsgálatot, de 22 felnőtt és 8 gyermek után abbahagyták a beiratkozást (28). A felnőttek átlagos APACHEII-pontszáma 25,2 volt. Agresszíven cseréltek 5 plazmatérfogatot folyamatosan 36 órán keresztül frissen fagyasztott plazma (FFP) és albumin (1/4 arány) kombinációjával. A halálozást 14 napon belül jelentették. Az intenzív osztályra vagy a kórházi tartózkodás időtartamára vonatkozóan nem adtak adatokat. Ez a vizsgálat bizonyos gyulladásos markerek jelentős csökkenését jelentette.
2. Busund nagyobb nyomvonalán 106 felnőtt vett részt, és 28 napon belüli halálozásról számoltak be (25). Egyetlen 30-40 ml/kg-os cserét hajtottak végre, amelyet egyszer meg lehetett ismételni, ha nem volt megfigyelhető klinikai javulás. A helyettesítőként FFP-t és albumint használtak 1:1 arányban. Hat átmeneti hipotenziós epizódot és 1 allergiás reakciót jelentettek az FFP-vel szemben (az egyetlen olyan vizsgálat, amely nemkívánatos eseményekről számolt be). Biztató tendencia volt a túlélés javulása felé (33% vs 53%) a korábbi kontrollokhoz képest. Az intenzív osztályra vagy a kórházi tartózkodás időtartamára vonatkozóan nem adtak adatokat.

Egy újabb német kísérleti tanulmány megpróbálta értékelni a sokktól számított 12 órán belüli felvétel biztonságosságát és megvalósíthatóságát egy javasolt randomizált kontrollált vizsgálathoz (RCT) (29). A felvételi kritériumok egyszerűek voltak: (a) A szepszis-3 jelenlegi definíciói; noradrenalin dózis >0,4 ug/kg/perc, annak ellenére, hogy a krisztalloid >30 ml/kg; (b) Kevesebb, mint 12 óra vazopresszor támogatás. Egyetlen 1,2-szeres plazmacserét hajtottak végre teljes egészében FFP használatával. A főbb eredmények a szignifikánsan kisebb vazopresszor támogatás, a folyadékegyensúly és a gyulladást elősegítő mediátorok plazmakoncentrációjának csökkenése voltak. A „tartós válaszadók” mortalitása 43% volt, szemben a nem válaszolók 77%-ával, de a kis számok megakadályozták a statisztikai szignifikanciát.

A plazmacsere alkalmazását súlyos szepszisben az American Society for Apheresis III. kategóriába sorolta 2C fokozatú indikációkkal, ami azt jelzi, hogy hiányoznak a megbízható vizsgálatok a TPE használatának alátámasztására ebben az állapotban (30). Ennek az 1. fázisú klinikai vizsgálatnak a célja a plazmacsere biztonságosságának felmérése szeptikus sokkban szenvedő, kritikus állapotú felnőtt betegeknél. A TPE ma már egy jól bevált program a South Health Campusban (SHC) a neuro-izom rendellenességek kezelésére. 2018 májusa óta több mint 240 futást végeztünk 43 betegen, így az SHC intenzív osztály Kanadában a legtapasztaltabb TPE központ lett az elmúlt 2 évben. Jelenleg egy plazmatérfogat a standard dózis, amelyet biztonságosan alkalmaznak a neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegeknél az SHC-ben.

A kutatás indoklása

1. A szepszis előfordulása 4 évtized alatt nőtt, de egyetlen farmakológiai találmány sem csökkenti a mortalitást/morbiditást.
2. Egy lehetséges kezelés, amely növeli a szeptikus sokkban szenvedő betegek túlélési és gyógyulási esélyét, előnyös lenne a betegek számára, és segítene csökkenteni az intenzív osztályon való hosszú távú tartózkodásból eredő orvosi költségeket.
3. A TPE maximális tolerálható dózisa szeptikus betegeknél nem ismert.

Tanulmányi célkitűzések

Elsődleges cél: A TPE beavatkozási protokoll biztonságosságának értékelése a vizsgálati kritériumok teljesülését követő 24 órán belül.

Másodlagos célok:

1. A TPE protokoll előzetes hatékonyságának értékelése.
2. A TPE maximális tolerálható dózisának meghatározása szeptikus betegeknél.
3. A TPE beavatkozásból származó nemkívánatos események rögzítésére.

Hipotézis

Feltételezhető, hogy a TPE biztonságos lesz szeptikus sokkban szenvedő betegeknél. A maximális tolerálható dózist dóziseszkalációs vizsgálattal határozzuk meg.