Terapeutická výměna plazmy u dospělých pacientů s těžkou sepsí

Pozadí

Výskyt sepse se za poslední čtyři desetiletí zvýšil (1). Sepse je život ohrožující stav, který vzniká, když reakce těla na infekci poškodí jeho vlastní tkáně a orgány. Těžká sepse a septický šok patří mezi hlavní příčiny úmrtí pacientů přijatých na jednotky intenzivní péče s mortalitou v rozmezí 20–70 % v závislosti na celkové orgánové dysfunkci (2, 3). Literatura je plná počátečních slibných terapií fáze 2 selhávajících v definitivních randomizovaných stezkách (4–8). Nedávný systematický přehled ve skutečnosti dospěl k závěru, že neexistují žádné důkazy pro jakoukoli farmakologickou intervenci, která by trvale snižovala mortalitu u kriticky nemocných pacientů (9). To je pro autora překvapivé i frustrující. Nejnovější doporučení se pokusila předefinovat sepsi jako „syndrom“, protože neexistují žádné validované kritérium ani standardní diagnostické testy [10]. Autoři tvrdí, že na sepsi je třeba pohlížet jako na orgánovou dysfunkci způsobenou dysregulovanou nebo nehomeostatickou reakcí hostitele. Většina klinických projevů těžkých infekcí je způsobena intenzivní, generalizovanou zánětlivou odpovědí hostitele zprostředkovanou řadou vzájemně souvisejících buněčných a humorálních faktorů (3).

Plazmaferéza neboli terapeutická výměna plazmy (TPE) zahrnuje separaci plazmy z plné krve. Odebraná plazma je „vyměněna nebo nahrazena“ krystaloidy, albuminem, čerstvě zmrazenou plazmou nebo jejich kombinací. Použití TPE je dobře zavedeno u mnoha neurologických poruch, včetně syndromu Guillain-Barre (11), Myasthenia Gravis (12, 13) a syndromů zprostředkovaných protilátkami (14, 15). Je považována za standard péče o trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP) (16, 17). Důvodem pro použití TPE u sepse, neselektivní intervence, je odstranění mnoha toxických mediátorů včetně endotoxinů, aktivovaného komplementu, prozánětlivých cytokinů a prokoagulačních faktorů (18, 19). Pokud se jako náhradní tekutina použije čerstvě zmrazená plazma, spotřebované plazmatické faktory se nahrazují, čímž se možná obnoví opsonická kapacita a zlepší se koagulační abnormality a mikrocirkulace.

Výměna plazmy byla hlášena od konce 70. let jako potenciální doplňková nebo záchranná terapie u těžké sepse u dětských i dospělých pacientů [20-24]. Tyto kazuistiky, retrospektivní přehledy a observační studie naznačují výhodu přežití ve srovnání s historickými kontrolami. Zjevná zaujatost však omezuje jakýkoli smysluplný výklad. Přehled literatury zjistil pouze 4 studie s jakýmkoliv pokusem o randomizaci. Jedna studie zahrnovala pouze dospělé (25), dvě byly výhradně pediatrické pacienty (26, 27) a jedna studie zahrnovala dospělé i děti (28). S výjimkou pediatrických studií měly protokoly pro dospělé jen málo podobností:

1. Reeves a kolegové se pokusili o multicentrickou australskou studii, ale ukončili zápis po 22 dospělých a 8 dětech (28). Průměrné skóre APACHEII pro dospělé bylo 25,2. Agresivně vyměňovali 5 objemů plazmy nepřetržitě po dobu 36 hodin pomocí kombinace čerstvé zmrazené plazmy (FFP) a albuminu (poměr 1/4). Mortalita byla hlášena po 14 dnech. Nebyly poskytnuty žádné údaje o JIP nebo délce pobytu v nemocnici. Tato studie zaznamenala významný pokles určitých zánětlivých markerů.
2. Busundova větší stopa zahrnovala 106 dospělých jedinců a hlásila úmrtnost po 28 dnech (25). Provedli jedinou výměnu 30-40 ml/kg, kterou bylo možné jednou zopakovat, pokud nebylo pozorováno žádné klinické zlepšení. Použitou náhradou byl FFP a albumin v poměru 1:1. Bylo hlášeno šest epizod přechodné hypotenze a 1 alergická reakce na FFP (jediná studie uvádějící nežádoucí účinky). Existoval povzbudivý trend ke zlepšení přežití (33 % vs. 53 %) oproti historickým kontrolám. Nebyly poskytnuty žádné údaje o JIP nebo délce pobytu v nemocnici.

Novější německá pilotní studie se pokusila vyhodnotit bezpečnost a proveditelnost zařazení do 12 hodin po šoku pro navrhovanou randomizovanou kontrolovanou studii (RCT) [29]. Kritéria pro zařazení byla jednoduchá: (a) aktuální definice sepse-3; dávka noradrenalinu >0,4 ug/kg/min navzdory >30 mls/kg krystaloidu; (b) Méně než 12 hodin vazopresorické podpory. Provedli jedinou výměnu plazmy 1,2x za použití výhradně FFP. Hlavními nálezy byly významně menší podpora vazopresorů, rovnováha tekutin a pokles plazmatických koncentrací prozánětlivých mediátorů. Úmrtnost „trvale reagujících pacientů“ byla 43 % oproti 77 % nereagujících pacientů, ale malé počty bránily statistické významnosti.

Použití výměny plazmy u těžké sepse je klasifikováno Americkou společností pro aferézu jako kategorie III s indikacemi stupně 2C, což naznačuje, že chybí spolehlivé studie na podporu použití TPE u tohoto stavu (30). Účelem této fáze 1 klinické studie je posoudit bezpečnost použití výměny plazmy u kriticky nemocných dospělých pacientů se septickým šokem. TPE je nyní dobře zavedeným programem v South Health Campus (SHC) pro neuromuskulární poruchy. Od května 2018 jsme provedli více než 240 běhů u 43 pacientů, což z JIP SHC udělalo nejzkušenější TPE centrum v Kanadě za poslední 2 roky. Jeden objem plazmy je v současnosti standardní dávka používaná bezpečně u pacientů s neuromuskulárními poruchami na SHC.

Odůvodnění výzkumu

1. Výskyt sepse se během 4 desetiletí zvýšil, ale žádný farmakologický vynález nesnižuje mortalitu/nemocnost.
2. Potenciální léčba, která zvyšuje šanci na přežití a zotavení u pacientů se septickým šokem, by byla prospěšná pro pacienty a pomohla by snížit náklady na léčbu z dlouhodobého pobytu na JIP.
3. Maximální tolerovatelná dávka TPE u septických pacientů není známa.

Cíle studia

Primární cíl: Vyhodnotit bezpečnost intervenčního protokolu TPE do 24 hodin od splnění kritérií studie.

Sekundární cíle:

1. Vyhodnotit předběžnou účinnost protokolu TPE.
2. Stanovit maximální tolerovatelnou dávku TPE u septických pacientů.
3. Zaznamenat nežádoucí příhody z intervence TPE.

Hypotéza

Předpokládá se, že TPE bude bezpečný pro použití u pacientů se septickým šokem. Pomocí studie eskalace dávky určíme maximální tolerovatelnou dávku.