Troca de plasma terapêutico em pacientes adultos com sepse grave

Fundo

A incidência de sepse aumentou nas últimas quatro décadas (1). A sepse é uma condição com risco de vida que surge quando a resposta do corpo a uma infecção fere seus próprios tecidos e órgãos. A sepse grave e o choque séptico estão entre as principais causas de morte de pacientes internados em unidades de terapia intensiva, com mortalidade variando de 20 a 70%, dependendo da totalidade da disfunção orgânica (2, 3). A literatura está repleta de terapias iniciais promissoras de fase 2 que falharam em estudos randomizados definitivos (4-8). De fato, uma revisão sistemática recente concluiu que não existe evidência de qualquer intervenção farmacológica que tenha consistentemente reduzido a mortalidade em pacientes criticamente enfermos (9). Isso é surpreendente e frustrante para o autor. As diretrizes mais recentes tentaram redefinir a sepse como uma 'síndrome', uma vez que não existem critérios validados nem testes de diagnóstico padrão (10). Os autores argumentam que a sepse deve ser vista como uma disfunção orgânica causada por uma resposta desregulada ou não homeostática do hospedeiro. A maioria das manifestações clínicas de infecções graves é causada por uma resposta inflamatória intensa e generalizada no hospedeiro, mediada por uma multiplicidade de fatores celulares e humorais inter-relacionados (3).

Plasmaférese ou plasmaférese terapêutica (TPE) envolve a separação do plasma do sangue total. O plasma removido é 'trocado ou substituído' por cristaloides, albumina, plasma fresco congelado ou uma combinação destes. O uso de TPE está bem estabelecido em muitos distúrbios neurológicos, incluindo síndrome de Guillain-Barre (11), Miastenia Gravis (12, 13) e síndromes mediadas por anticorpos (14, 15). É considerado o tratamento padrão para a púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) (16, 17). A justificativa para o uso de TPE na sepse, uma intervenção não seletiva, é remover múltiplos mediadores tóxicos, incluindo endotoxinas, complemento ativado, citocinas pró-inflamatórias e fatores pró-coagulantes (18, 19). Se o plasma fresco congelado for usado como fluido de reposição, os fatores plasmáticos consumidos são substituídos, possivelmente restaurando a capacidade opsônica e melhorando as anormalidades de coagulação e microcirculação.

A troca de plasma tem sido relatada desde o final da década de 1970 como um potencial adjuvante ou terapia de resgate na sepse grave em pacientes pediátricos e adultos (20-24). Esses relatos de casos, revisões retrospectivas e estudos observacionais sugerem uma vantagem de sobrevida quando comparados aos controles históricos. No entanto, o viés óbvio limita qualquer interpretação significativa. Uma revisão da literatura encontrou apenas 4 estudos com qualquer tentativa de randomização. Um estudo inscreveu apenas adultos (25), dois foram exclusivamente pacientes pediátricos (26, 27) e um estudo envolveu adultos e crianças (28). Excluindo os estudos pediátricos, os protocolos para adultos tiveram poucas semelhanças:

1. Reeves e colegas tentaram um estudo australiano multicêntrico, mas encerraram a inscrição após 22 adultos e 8 crianças (28). A média dos escores APACHEII para adultos foi de 25,2. Eles trocaram agressivamente 5 volumes de plasma continuamente durante 36 horas usando uma combinação de plasma fresco congelado (FFP) e albumina (proporção de 1/4). A mortalidade foi relatada em 14 dias. Não foram fornecidos dados sobre tempo de permanência na UTI ou no hospital. Este estudo relatou diminuição significativa em certos marcadores inflamatórios.
2. A trilha maior de Busund envolveu 106 adultos e relatou mortalidade em 28 dias (25). Eles realizaram uma única troca de 30-40mls/kg que poderia ser repetida uma vez se não fosse observada melhora clínica. A substituição utilizada foi FFP e albumina na proporção de 1:1. Seis episódios de hipotensão transitória e 1 reação alérgica ao FFP foram relatados (o único estudo a relatar eventos adversos). Houve uma tendência encorajadora de melhora da sobrevida (33% vs 53%) em relação aos controles históricos. Não foram fornecidos dados sobre tempo de permanência na UTI ou no hospital.

Um estudo-piloto alemão mais recente tentou avaliar a segurança e a viabilidade do recrutamento dentro de 12 horas após o choque para um ensaio randomizado controlado (RCT) proposto (29). Os critérios de inclusão foram simples: (a) Definições atuais de sepse-3; dose de noradrenalina >0,4ug/kg/min apesar de >30mls/kg de cristalóide; (b) Menos de 12 horas de suporte vasopressor. Eles realizaram uma única troca de plasma de 1,2x usando inteiramente FFP. Os principais achados foram significativamente menos suporte vasopressor, equilíbrio de fluidos e um declínio nas concentrações plasmáticas de mediadores pró-inflamatórios. A mortalidade de "respondedores sustentados" foi de 43% contra 77% dos não respondedores, mas os pequenos números impediram significância estatística.

O uso de troca de plasma em sepse grave é classificado pela Sociedade Americana de Aférese como categoria III com indicações de grau 2C, indicando que há falta de estudos confiáveis ​​para apoiar o uso de TPE na condição (30). O objetivo deste ensaio clínico de fase 1 é avaliar a segurança do uso de plasmaférese em pacientes adultos gravemente enfermos com choque séptico. O TPE é agora um programa bem estabelecido no South Health Campus (SHC) para distúrbios neuromusculares. Desde o início de maio de 2018, realizamos mais de 240 execuções em 43 pacientes, tornando a UTI SHC o centro TPE mais experiente no Canadá nos últimos 2 anos. Um volume de plasma é atualmente a dose padrão usada com segurança em pacientes com distúrbios neuromusculares no SHC.

Justificativa da Pesquisa

1. A incidência de sepse aumentou ao longo de 4 décadas, mas nenhuma invenção farmacológica reduz a mortalidade/morbidade.
2. Um tratamento potencial que aumenta a chance de sobrevivência e recuperação em pacientes com choque séptico seria benéfico para os pacientes e ajudaria a diminuir os custos médicos de estadias prolongadas na UTI.
3. A dose máxima tolerável de TPE em pacientes sépticos é desconhecida.

Objetivos do estudo

Objetivo primário: Avaliar a segurança do protocolo de intervenção TPE dentro de 24 horas após o cumprimento dos critérios do estudo.

Objetivos Secundários:

1. Avaliar a eficácia preliminar do protocolo TPE.
2. Determinar a dose máxima tolerável de TPE em pacientes sépticos.
3. Para registrar eventos adversos da intervenção TPE.

Hipótese

Supõe-se que o TPE seja seguro para uso em pacientes com choque séptico. Determinaremos a dose máxima tolerável por meio de um estudo de escalonamento de dose.