Intercambio terapéutico de plasma en pacientes adultos con sepsis grave

Antecedentes

La incidencia de sepsis ha aumentado en las últimas cuatro décadas (1). La sepsis es una afección potencialmente mortal que surge cuando la respuesta del cuerpo a una infección daña sus propios tejidos y órganos. La sepsis grave y el shock séptico se encuentran entre las principales causas de muerte de los pacientes ingresados ​​en unidades de cuidados intensivos, con una mortalidad que oscila entre el 20 y el 70 % según la totalidad de la disfunción orgánica (2, 3). La literatura está repleta de terapias iniciales prometedoras de fase 2 que fallan en ensayos aleatorios definitivos (4-8). De hecho, una revisión sistemática reciente concluyó que no existe evidencia de ninguna intervención farmacológica que haya reducido consistentemente la mortalidad en pacientes críticamente enfermos (9). Esto es a la vez sorprendente y frustrante para el autor. Las guías más recientes han tratado de redefinir la sepsis como un 'síndrome' ya que no existen criterios validados ni pruebas diagnósticas estándar (10). Los autores argumentan que la sepsis debe verse como una disfunción orgánica causada por una respuesta del huésped desregulada o no homeostática. La mayoría de las manifestaciones clínicas de las infecciones graves son causadas por una respuesta inflamatoria intensa y generalizada en el huésped mediada por una multitud de factores celulares y humorales interrelacionados (3).

La plasmaféresis o intercambio terapéutico de plasma (TPE) implica la separación del plasma de la sangre entera. El plasma extraído se 'intercambia o reemplaza' con cristaloides, albúmina, plasma fresco congelado o una combinación de los mismos. El uso de TPE está bien establecido en muchos trastornos neurológicos, incluido el síndrome de Guillain-Barré (11), la miastenia grave (12, 13) y los síndromes mediados por anticuerpos (14, 15). Se considera el tratamiento de referencia para la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (16, 17). La justificación para el uso de TPE en la sepsis, una intervención no selectiva, es eliminar múltiples mediadores tóxicos, incluidas las endotoxinas, el complemento activado, las citocinas proinflamatorias y los factores procoagulantes (18, 19). Si se utiliza plasma fresco congelado como fluido de reemplazo, se sustituyen los factores de plasma consumidos, lo que posiblemente restaure la capacidad opsónica y mejore las anomalías de la coagulación y la microcirculación.

El intercambio de plasma se ha informado desde finales de la década de 1970 como una posible terapia adyuvante o de rescate en la sepsis grave en pacientes pediátricos y adultos (20-24). Estos informes de casos, revisiones retrospectivas y estudios observacionales sugieren una ventaja de supervivencia en comparación con los controles históricos. Sin embargo, el sesgo obvio limita cualquier interpretación significativa. Una revisión de la literatura encontró solo 4 estudios con algún intento de aleatorización. Un estudio inscribió solo a adultos (25), dos fueron exclusivamente pacientes pediátricos (26, 27) y un estudio involucró tanto a adultos como a niños (28). Excluyendo los estudios pediátricos, los protocolos para adultos tenían pocas similitudes:

1. Reeves y sus colegas intentaron un estudio australiano multicéntrico, pero cancelaron la inscripción después de 22 adultos y 8 niños (28). Las puntuaciones medias de APACHEII para adultos fueron 25,2. Intercambiaron agresivamente 5 volúmenes de plasma continuamente durante 36 horas usando una combinación de plasma fresco congelado (PFC) y albúmina (proporción 1/4). La mortalidad se informó a los 14 días. No se proporcionaron datos sobre la duración de la estancia en la UCI o en el hospital. Este ensayo informó una disminución significativa en ciertos marcadores inflamatorios.
2. El rastro más grande de Busund involucró a 106 adultos y reportó mortalidad a los 28 días (25). Realizaron un único intercambio de 30-40 ml/kg que podía repetirse una vez si no se observaba mejoría clínica. El reemplazo utilizado fue FFP y albúmina en proporción 1:1. Se informaron seis episodios de hipotensión transitoria y 1 reacción alérgica a FFP (el único ensayo que informó eventos adversos). Hubo una tendencia alentadora hacia una mejor supervivencia (33 % frente a 53 %) en comparación con los controles históricos. No se proporcionaron datos sobre la duración de la estancia en la UCI o en el hospital.

Un estudio piloto alemán más reciente trató de evaluar la seguridad y la viabilidad de la inscripción dentro de las 12 horas posteriores al shock para un ensayo controlado aleatorio (ECA) propuesto (29). Los criterios de inclusión fueron simples: (a) Definiciones actuales de sepsis-3; dosis de noradrenalina > 0,4 ​​ug/kg/min a pesar de > 30 ml/kg de cristaloides; (b) Menos de 12 horas de soporte vasopresor. Realizaron un único intercambio de plasma de 1,2x usando completamente FFP. Los hallazgos principales fueron significativamente menos apoyo vasopresor, balance de líquidos y una disminución en las concentraciones plasmáticas de mediadores proinflamatorios. La mortalidad de los "respondedores sostenidos" fue del 43 % frente al 77 % de los que no respondieron, pero los números pequeños impidieron la significación estadística.

El uso de plasmaféresis en sepsis grave está clasificado por la Sociedad Estadounidense de Aféresis como categoría III con indicaciones de grado 2C, lo que indica que faltan ensayos confiables para respaldar el uso de TPE en esta afección (30). El propósito de este ensayo clínico de fase 1 es evaluar la seguridad del uso de plasmaféresis en pacientes adultos en estado crítico con shock séptico. TPE es ahora un programa bien establecido en South Health Campus (SHC) para trastornos neuromusculares. Desde que comenzamos en mayo de 2018, hemos realizado más de 240 carreras en 43 pacientes, lo que convierte a SHC ICU en el centro de TPE con más experiencia en Canadá en los últimos 2 años. Un volumen de plasma es actualmente la dosis estándar que se usa de manera segura en pacientes con trastornos neuromusculares en SHC.

Justificación de la Investigación

1. La incidencia de sepsis ha aumentado durante 4 décadas, pero ninguna invención farmacológica por sí sola reduce la mortalidad/morbilidad.
2. Un tratamiento potencial que aumente las posibilidades de supervivencia y recuperación en pacientes con shock séptico sería beneficioso para los pacientes y ayudaría a disminuir los costos médicos de las estadías prolongadas en la UCI.
3. Se desconoce la dosis máxima tolerable de TPE en pacientes sépticos.

Objetivos del estudio

Objetivo principal: Evaluar la seguridad del protocolo de intervención de TPE dentro de las 24 horas posteriores al cumplimiento de los criterios del estudio.

Objetivos secundarios:

1. Evaluar la eficacia preliminar del protocolo TPE.
2. Determinar la dosis máxima tolerable de TPE en pacientes sépticos.
3. Registrar los eventos adversos de la intervención de TPE.

Hipótesis

Se plantea la hipótesis de que la TPE será segura para su uso en pacientes con shock séptico. Determinaremos la dosis máxima tolerable a través de un estudio de escalada de dosis.