Échange plasmatique thérapeutique chez les patients adultes atteints de sepsis sévère

Arrière plan

L'incidence de la septicémie a augmenté au cours des quatre dernières décennies (1). La septicémie est une maladie potentiellement mortelle qui survient lorsque la réponse de l'organisme à une infection blesse ses propres tissus et organes. Le sepsis sévère et le choc septique sont parmi les principales causes de décès chez les patients admis dans les unités de soins intensifs avec une mortalité allant de 20 à 70 % en fonction de la totalité du dysfonctionnement organique (2, 3). La littérature regorge de thérapies initiales prometteuses de phase 2 qui échouent dans les essais randomisés définitifs (4-8). En fait, une revue systématique récente a conclu qu'aucune preuve n'existe pour une intervention pharmacologique qui a systématiquement réduit la mortalité chez les patients gravement malades (9). C'est à la fois surprenant et frustrant pour l'auteur. Les lignes directrices les plus récentes ont tenté de redéfinir le sepsis comme un « syndrome » puisqu'il n'existe ni critère validé ni test de diagnostic standard (10). Les auteurs soutiennent que la septicémie doit être considérée comme un dysfonctionnement organique causé par une réponse dérégulée ou non homéostatique de l'hôte. La plupart des manifestations cliniques des infections graves sont causées par une réponse inflammatoire généralisée intense chez l'hôte médiée par une multitude de facteurs cellulaires et humoraux interdépendants (3).

La plasmaphérèse ou échange de plasma thérapeutique (ETP) implique la séparation du plasma du sang total. Le plasma prélevé est « échangé ou remplacé » par des cristalloïdes, de l'albumine, du plasma frais congelé ou une combinaison de ceux-ci. L'utilisation de l'ETP est bien établie dans de nombreux troubles neurologiques, notamment le syndrome de Guillain-Barré (11), la myasthénie grave (12, 13) et les syndromes médiés par les anticorps (14, 15). Il est considéré comme la norme de soins pour le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) (16, 17). La justification de l'utilisation de l'ETP dans le sepsis, une intervention non sélective, est d'éliminer plusieurs médiateurs toxiques, notamment les endotoxines, le complément activé, les cytokines pro-inflammatoires et les facteurs pro-coagulants (18, 19). Si du plasma frais congelé est utilisé comme liquide de remplacement, les facteurs plasmatiques consommés sont remplacés, ce qui peut restaurer la capacité opsonique et améliorer les anomalies de la coagulation et la microcirculation.

L'échange de plasma a été rapporté depuis la fin des années 1970 comme un traitement d'appoint ou de sauvetage potentiel dans le sepsis sévère chez les patients pédiatriques et adultes (20-24). Ces rapports de cas, revues rétrospectives et études observationnelles suggèrent un avantage de survie par rapport aux témoins historiques. Cependant, le biais évident limite toute interprétation significative. Une revue de la littérature n'a trouvé que 4 études avec une tentative de randomisation. Une étude ne portait que sur des adultes (25), deux étaient exclusivement des patients pédiatriques (26, 27) et une étude impliquait à la fois des adultes et des enfants (28). En excluant les études pédiatriques, les protocoles adultes présentaient peu de similitudes :

1. Reeves et ses collègues ont tenté une étude australienne multicentrique mais ont mis fin au recrutement après 22 adultes et 8 enfants (28). Les scores APACHEII moyens pour les adultes étaient de 25,2. Ils ont échangé de manière agressive 5 volumes de plasma en continu pendant 36 heures en utilisant une combinaison de plasma frais congelé (FFP) et d'albumine (rapport 1/4). La mortalité a été signalée à 14 jours. Aucune donnée sur les soins intensifs ou la durée du séjour à l'hôpital n'a été fournie. Cet essai a rapporté une diminution significative de certains marqueurs inflammatoires.
2. Le plus grand sentier de Busund a impliqué 106 adultes et a signalé une mortalité à 28 jours (25). Ils ont effectué un seul échange de 30 à 40 ml/kg qui pouvait être répété une fois si aucune amélioration clinique n'était observée. Le substitut utilisé était le FFP et l'albumine dans un rapport de 1:1. Six épisodes d'hypotension transitoire et 1 réaction allergique au FFP ont été rapportés (le seul essai à rapporter des événements indésirables). Il y avait une tendance encourageante à l'amélioration de la survie (33 % contre 53 %) par rapport aux témoins historiques. Aucune donnée sur les soins intensifs ou la durée du séjour à l'hôpital n'a été fournie.

Une étude pilote allemande plus récente a tenté d'évaluer la sécurité et la faisabilité de l'inscription dans les 12 heures suivant le choc pour un essai contrôlé randomisé (ECR) proposé (29). Les critères d'inclusion étaient simples : (a) définitions actuelles du sepsis-3 ; dose de noradrénaline > 0,4 ​​ug/kg/min malgré > 30 ml/kg de cristalloïde ; (b) Moins de 12 heures de soutien vasopresseur. Ils ont effectué un seul échange de plasma 1,2x en utilisant entièrement le FFP. Les principaux résultats étaient significativement moins de soutien vasopresseur, un équilibre hydrique et une baisse des concentrations plasmatiques de médiateurs pro-inflammatoires. La mortalité des « répondeurs soutenus » était de 43 % contre 77 % des non-répondeurs, mais les petits nombres empêchaient la signification statistique.

L'utilisation de l'échange de plasma dans le sepsis sévère est classée par l'American Society for Apheresis dans la catégorie III avec des indications de grade 2C, ce qui indique qu'il existe un manque d'essais fiables pour soutenir l'utilisation de l'ETP dans la condition (30). Le but de cet essai clinique de phase 1 est d'évaluer l'innocuité de l'utilisation de la plasmaphérèse chez des patients adultes gravement malades en état de choc septique. La TPE est désormais un programme bien implanté au Campus Santé Sud (SHC) pour les maladies neuro-musculaires. Depuis le début en mai 2018, nous avons effectué plus de 240 analyses chez 43 patients, faisant du SHC ICU le centre d'ETP le plus expérimenté au Canada au cours des 2 dernières années. Un volume de plasma est actuellement la dose standard utilisée en toute sécurité chez les patients atteints de troubles neuromusculaires au SHC.

Justification de la recherche

1. L'incidence de la septicémie a augmenté sur 4 décennies, mais aucune invention pharmacologique ne réduit la mortalité/morbidité.
2. Un traitement potentiel qui augmente les chances de survie et de rétablissement des patients atteints de choc septique serait à la fois bénéfique pour les patients et contribuerait à réduire les coûts médicaux des séjours de longue durée aux soins intensifs.
3. La dose maximale tolérable d'ETP chez les patients septiques n'est pas connue.

Objectifs de l'étude

Objectif principal : Évaluer la sécurité du protocole d'intervention TPE dans les 24 heures suivant le respect des critères de l'étude.

Objectifs secondaires :

1. Évaluer l'efficacité préliminaire du protocole TPE.
2. Déterminer la dose maximale tolérable d'ETP chez les patients septiques.
3. Pour enregistrer les événements indésirables de l'intervention TPE.

Hypothèse

Il est supposé que l'ETP sera sans danger pour les patients souffrant de choc septique. Nous déterminerons la dose maximale tolérable via une étude d'escalade de dose.