Терапевтический плазмообмен у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом

Задний план

За последние четыре десятилетия заболеваемость сепсисом увеличилась (1). Сепсис — опасное для жизни состояние, возникающее, когда в ответ на инфекцию организм повреждает собственные ткани и органы. Тяжелый сепсис и септический шок являются одними из ведущих причин смерти пациентов, поступивших в отделения интенсивной терапии, при этом летальность колеблется от 20 до 70% в зависимости от совокупности органной дисфункции (2, 3). Литература изобилует первоначальными многообещающими методами лечения фазы 2, которые потерпели неудачу в окончательных рандомизированных испытаниях (4-8). Фактически, недавний систематический обзор пришел к выводу, что не существует доказательств того, что какие-либо фармакологические вмешательства постоянно снижают смертность у пациентов в критическом состоянии (9). Это и удивляет, и расстраивает автора. В самых последних руководствах была предпринята попытка переопределить сепсис как «синдром», поскольку не существует ни утвержденного критерия, ни стандартных диагностических тестов (10). Авторы утверждают, что сепсис следует рассматривать как органную дисфункцию, вызванную нерегулируемой или негомеостатической реакцией хозяина. Большинство клинических проявлений тяжелых инфекций вызвано интенсивным генерализованным воспалительным ответом у хозяина, опосредованным множеством взаимосвязанных клеточных и гуморальных факторов (3).

Плазмаферез или лечебный плазмаферез (ТПЭ) включает отделение плазмы от цельной крови. Удаленную плазму «заменяют или заменяют» кристаллоидами, альбумином, свежезамороженной плазмой или их комбинацией. Использование ТПО хорошо зарекомендовало себя при многих неврологических расстройствах, включая синдром Гийена-Барре (11), тяжелую миастению (12, 13) и синдромы, опосредованные антителами (14, 15). Он считается стандартом лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) (16, 17). Обоснованием использования ТПО при сепсисе, неселективного вмешательства, является удаление множества токсических медиаторов, включая эндотоксины, активированный комплемент, провоспалительные цитокины и прокоагулянтные факторы (18, 19). Если в качестве замещающей жидкости используется свежезамороженная плазма, замещаются израсходованные плазменные факторы, что, возможно, восстанавливает опсоническую способность и улучшает нарушения свертывания и микроциркуляции.

О плазмаферезе сообщалось с конца 1970-х годов как о потенциальной дополнительной или спасительной терапии при тяжелом сепсисе как у детей, так и у взрослых (20-24). Эти отчеты о случаях, ретроспективные обзоры и наблюдательные исследования предполагают преимущество в выживаемости по сравнению с историческим контролем. Однако очевидная предвзятость ограничивает любую осмысленную интерпретацию. Обзор литературы обнаружил только 4 исследования с какой-либо попыткой рандомизации. В одном исследовании участвовали только взрослые (25), в двух — исключительно педиатрические пациенты (26, 27), а в одном исследовании участвовали как взрослые, так и дети (28). За исключением педиатрических исследований, протоколы для взрослых имели мало общего:

1. Ривз и его коллеги предприняли попытку провести многоцентровое исследование в Австралии, но прекратили регистрацию после того, как в нем приняли участие 22 взрослых и 8 детей (28). Средний балл по шкале APACHEII для взрослых составил 25,2. Они агрессивно обменивали 5 объемов плазмы непрерывно в течение 36 часов, используя комбинацию свежезамороженной плазмы (СЗП) и альбумина (соотношение 1/4). Летальность зарегистрирована на 14-й день. Данных об отделении интенсивной терапии или продолжительности пребывания в стационаре предоставлено не было. В этом испытании сообщалось о значительном снижении некоторых воспалительных маркеров.
2. В более крупной тропе Бюзунда участвовало 106 взрослых особей, и сообщалось о смертности через 28 дней (25). Они выполнили однократный обмен 30-40 мл/кг, который можно было повторить один раз, если не наблюдалось клинического улучшения. В качестве замены использовали СЗП и альбумин в соотношении 1:1. Сообщалось о шести эпизодах транзиторной гипотензии и об одной аллергической реакции на СЗП (единственное исследование, в котором сообщалось о нежелательных явлениях). Наблюдалась обнадеживающая тенденция к улучшению выживаемости (33% против 53%) по сравнению с историческим контролем. Данных об отделении интенсивной терапии или продолжительности пребывания в стационаре предоставлено не было.

В более позднем немецком пилотном исследовании была предпринята попытка оценить безопасность и осуществимость включения в предлагаемое рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) в течение 12 часов после шока (29). Критерии включения были простыми: (а) современные определения сепсиса-3; доза норадреналина >0,4 мкг/кг/мин, несмотря на >30 мл/кг кристаллоидов; (b) Менее 12 часов вазопрессорной поддержки. Они выполнили один 1,2-кратный плазмаферез, полностью используя СЗП. Основными результатами были значительно меньшая вазопрессорная поддержка, баланс жидкости и снижение концентрации провоспалительных медиаторов в плазме. Смертность «устойчивых респондеров» составила 43% против 77% нереспондеров, но небольшое число не позволило получить статистическую значимость.

Использование плазмафереза ​​при тяжелом сепсисе классифицируется Американским обществом афереза ​​как категория III с показаниями степени 2C, что указывает на отсутствие надежных исследований, подтверждающих использование ТПО при этом состоянии (30). Целью этого клинического исследования фазы 1 является оценка безопасности использования плазмафереза ​​у взрослых пациентов в критическом состоянии с септическим шоком. В настоящее время TPE является хорошо зарекомендовавшей себя программой Южного медицинского кампуса (SHC) для лечения нервно-мышечных заболеваний. С мая 2018 года мы провели более 240 процедур у 43 пациентов, что сделало SHC ICU самым опытным центром TPE в Канаде за последние 2 года. Один объем плазмы в настоящее время является стандартной дозой, безопасно используемой у пациентов с нервно-мышечными расстройствами в SHC.

Обоснование исследования

1. Заболеваемость сепсисом увеличилась за 4 десятилетия, но ни одно фармакологическое изобретение не снижает смертность/заболеваемость.
2. Потенциальное лечение, которое увеличивает шансы на выживание и выздоровление у пациентов с септическим шоком, будет как полезным для пациентов, так и поможет снизить медицинские расходы, связанные с длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии.
3. Максимально переносимая доза ТПО у пациентов с сепсисом неизвестна.

Цели исследования

Основная цель: оценить безопасность протокола вмешательства TPE в течение 24 часов после выполнения критериев исследования.

Второстепенные цели:

1. Оценить предварительную эффективность протокола TPE.
2. Определить максимально переносимую дозу ТПО у пациентов с сепсисом.
3. Для записи нежелательных явлений от вмешательства TPE.

Гипотеза

Предполагается, что ТПО будет безопасным для использования у пациентов с септическим шоком. Мы определим максимально переносимую дозу с помощью исследования повышения дозы.