Therapeutische plasma-uitwisseling bij volwassen patiënten met ernstige sepsis

Achtergrond

De incidentie van sepsis is de afgelopen vier decennia toegenomen (1). Sepsis is een levensbedreigende aandoening die ontstaat wanneer de reactie van het lichaam op een infectie zijn eigen weefsels en organen beschadigt. Ernstige sepsis en septische shock behoren tot de belangrijkste doodsoorzaken voor patiënten die zijn opgenomen op intensive care-afdelingen, met een mortaliteit variërend van 20-70%, afhankelijk van de totaliteit van orgaandisfunctie (2, 3). De literatuur staat vol met aanvankelijk veelbelovende fase 2-therapieën die falen in definitieve gerandomiseerde trials (4-8). Een recente systematische review concludeerde zelfs dat er geen bewijs bestaat voor enige farmacologische interventie die de mortaliteit bij ernstig zieke patiënten consequent heeft verminderd (9). Dit is zowel verrassend als frustrerend voor de auteur. De meest recente richtlijnen hebben geprobeerd sepsis opnieuw te definiëren als een 'syndroom', aangezien er geen gevalideerd criterium bestaat en ook geen standaard diagnostische tests bestaan ​​(10). De auteurs betogen dat sepsis moet worden gezien als orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde of niet-homeostatische reactie van de gastheer. De meeste klinische manifestaties van ernstige infecties worden veroorzaakt door een intense, gegeneraliseerde ontstekingsreactie in de gastheer die wordt gemedieerd door een groot aantal onderling gerelateerde cellulaire en humorale factoren (3).

Plasmaferese of therapeutische plasma-uitwisseling (TPE) omvat de scheiding van plasma van volbloed. Het verwijderde plasma wordt 'verwisseld of vervangen' door kristalloïden, albumine, vers ingevroren plasma of een combinatie daarvan. Het gebruik van TPE is goed ingeburgerd bij veel neurologische aandoeningen, waaronder het syndroom van Guillain-Barre (11), Myasthenia Gravis (12, 13) en door antilichamen gemedieerde syndromen (14, 15). Het wordt beschouwd als de standaardbehandeling voor trombotische trombocytopenische purpura (TTP) (16, 17). De grondgedachte voor het gebruik van TPE bij sepsis, een niet-selectieve interventie, is het verwijderen van meerdere toxische mediatoren, waaronder endotoxinen, geactiveerd complement, pro-inflammatoire cytokines en pro-coagulante factoren (18, 19). Als vers ingevroren plasma wordt gebruikt als vervangingsvloeistof, worden verbruikte plasmafactoren vervangen, waardoor mogelijk de opsonische capaciteit wordt hersteld en de stollingsafwijkingen en microcirculatie worden verbeterd.

Plasma-uitwisseling is sinds het einde van de jaren zeventig gemeld als een mogelijke aanvullende of reddingstherapie bij ernstige sepsis bij zowel pediatrische als volwassen patiënten (20-24). Deze casusrapporten, retrospectieve beoordelingen en observationele studies suggereren een overlevingsvoordeel in vergelijking met historische controles. De voor de hand liggende vooringenomenheid beperkt echter elke zinvolle interpretatie. Een literatuuronderzoek vond slechts 4 studies met enige poging tot randomisatie. Eén studie omvatte alleen volwassenen (25), twee waren uitsluitend pediatrische patiënten (26, 27) en één studie omvatte zowel volwassenen als kinderen (28). Afgezien van de pediatrische onderzoeken, vertoonden de protocollen voor volwassenen weinig overeenkomsten:

1. Reeves en collega's probeerden een Australische studie in meerdere centra uit te voeren, maar beëindigden de inschrijving na 22 volwassenen en 8 kinderen (28). De gemiddelde APACHEII-scores voor volwassenen waren 25,2. Ze wisselden gedurende 36 uur op agressieve wijze continu 5 plasmavolumes uit met behulp van een combinatie van vers ingevroren plasma (FFP) en albumine (1/4 verhouding). Sterfte werd gemeld na 14 dagen. Er werden geen gegevens verstrekt over de duur van het verblijf op de IC of in het ziekenhuis. Deze proef rapporteerde een significante afname van bepaalde ontstekingsmarkers.
2. Bij het grotere onderzoek van Busund waren 106 volwassenen betrokken en de mortaliteit werd gemeld na 28 dagen (25). Ze voerden een enkele uitwisseling van 30-40 ml/kg uit die één keer kon worden herhaald als er geen klinische verbetering werd waargenomen. De gebruikte vervanging was FFP en albumine in een verhouding van 1:1. Zes episodes van voorbijgaande hypotensie en 1 allergische reactie op FFP werden gemeld (de enige studie waarin bijwerkingen werden gemeld). Er was een bemoedigende trend naar verbeterde overleving (33% versus 53%) ten opzichte van historische controles. Er werden geen gegevens verstrekt over de duur van het verblijf op de IC of in het ziekenhuis.

Een recentere Duitse pilotstudie probeerde de veiligheid en haalbaarheid van inschrijving binnen 12 uur na shock te evalueren voor een voorgestelde gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) (29). De opnamecriteria waren eenvoudig: (a) huidige sepsis-3-definities; dosis noradrenaline >0,4 ug/kg/min ondanks >30 ml/kg kristalloïde; (b) Minder dan 12 uur vasopressorondersteuning. Ze voerden een enkele 1,2x plasma-uitwisseling uit met volledig FFP. De belangrijkste bevindingen waren significant minder vasopressorondersteuning, vochtbalans en een daling van de plasmaconcentraties van pro-inflammatoire mediatoren. De mortaliteit van de "langdurige responders" was 43% versus 77% van de non-responders, maar de kleine aantallen verhinderden statistische significantie.

Het gebruik van plasma-uitwisseling bij ernstige sepsis wordt door de American Society for Apheresis geclassificeerd als categorie III met graad 2C-indicaties, wat aangeeft dat er een gebrek is aan betrouwbare onderzoeken om het gebruik van TPE bij de aandoening te ondersteunen (30). Het doel van deze klinische fase 1-studie is het beoordelen van de veiligheid van het gebruik van plasma-uitwisseling bij ernstig zieke volwassen patiënten met septische shock. TPE is nu een goed ingeburgerd programma op de South Health Campus (SHC) voor neuromusculaire aandoeningen. Sinds de start in mei 2018 hebben we meer dan 240 runs uitgevoerd bij 43 patiënten, waardoor de SHC ICU de afgelopen 2 jaar het meest ervaren TPE-centrum in Canada is. Eén plasmavolume is momenteel de standaarddosis die veilig wordt gebruikt bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen bij de HGR.

Rechtvaardiging van onderzoek

1. De incidentie van sepsis is de afgelopen 4 decennia toegenomen, maar geen enkele farmacologische uitvinding vermindert de mortaliteit/morbiditeit.
2. Een mogelijke behandeling die de kans op overleving en herstel van patiënten met septische shock vergroot, zou zowel gunstig zijn voor patiënten als helpen de medische kosten van langdurig verblijf op de IC te verlagen.
3. De maximaal verdraagbare dosis TPE bij septische patiënten is onbekend.

Studie Doelstellingen

Primair doel: de veiligheid van het TPE-interventieprotocol evalueren binnen 24 uur nadat aan de studiecriteria is voldaan.

Secundaire doelstellingen:

1. Om de voorlopige werkzaamheid van het TPE-protocol te evalueren.
2. Om de maximaal verdraagbare dosis TPE bij septische patiënten te bepalen.
3. Om bijwerkingen van TPE-interventie vast te leggen.

Hypothese

Er wordt verondersteld dat TPE veilig zal zijn voor gebruik bij patiënten met septische shock. De maximaal toelaatbare dosis stellen we vast via een dosisescalatieonderzoek.