Terapeutisk plasmautveksling hos voksne pasienter med alvorlig sepsis

Bakgrunn

Forekomsten av sepsis har økt de siste fire tiårene (1). Sepsis er en livstruende tilstand som oppstår når kroppens respons på en infeksjon skader eget vev og organer. Alvorlig sepsis og septisk sjokk er blant de ledende dødsårsakene for pasienter innlagt på kritiske avdelinger med dødelighet som varierer fra 20-70 % avhengig av organdysfunksjonen (2, 3). Litteraturen er full av innledende lovende fase 2-terapier som mislykkes i definitive randomiserte spor (4-8). Faktisk konkluderte en nylig systematisk oversikt at det ikke eksisterer bevis for noen farmakologisk intervensjon som konsekvent har redusert dødeligheten hos kritisk syke pasienter (9). Dette er både overraskende og frustrerende for forfatteren. De siste retningslinjene har forsøkt å redefinere sepsis som et 'syndrom' siden det verken eksisterer validerte kriterium eller standard diagnostiske tester (10). Forfatterne hevder at sepsis bør sees på som organdysfunksjon forårsaket av en dysregulert eller ikke-homeostatisk vertsrespons. De fleste av de kliniske manifestasjonene av alvorlige infeksjoner er forårsaket av en intens, generalisert inflammatorisk respons i verten mediert av en mengde sammenhengende cellulære og humorale faktorer (3).

Plasmaferese eller terapeutisk plasmautveksling (TPE) innebærer separasjon av plasma fra fullblod. Det fjernede plasmaet "byttes ut eller erstattes" med krystalloider, albumin, fersk frossen plasma eller en kombinasjon derav. TPE-bruk er godt etablert i mange nevrologiske lidelser, inkludert Guillain-Barre syndrom (11), Myasthenia Gravis (12, 13) og antistoffmediert syndrom (14, 15). Det regnes som standardbehandling for trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) (16, 17). Begrunnelsen for bruk av TPE ved sepsis, en ikke-selektiv intervensjon, er å fjerne flere toksiske mediatorer inkludert endotoksiner, aktivert komplement, pro-inflammatoriske cytokiner og pro-koagulerende faktorer (18, 19). Hvis ferskfrosset plasma brukes som erstatningsvæske, erstattes konsumerte plasmafaktorer, noe som muligens gjenoppretter den opsoniske kapasiteten og forbedrer koagulasjonsabnormalitetene og mikrosirkulasjonen.

Plasmautveksling har blitt rapportert siden slutten av 1970-tallet som en potensiell tilleggs- eller bergingsterapi ved alvorlig sepsis hos både pediatriske og voksne pasienter (20-24). Disse kasusrapportene, retrospektive oversiktene og observasjonsstudiene antyder en overlevelsesfordel sammenlignet med historiske kontroller. Imidlertid begrenser den åpenbare skjevheten enhver meningsfull tolkning. En litteraturgjennomgang fant kun 4 studier med noe forsøk på randomisering. En studie inkluderte kun voksne (25), to var utelukkende pediatriske pasienter (26, 27) og en studie involverte både voksne og barn (28). Med unntak av de pediatriske studiene, hadde de voksne protokollene få likheter:

1. Reeves og kolleger forsøkte en australsk multisenterstudie, men avsluttet påmeldingen etter 22 voksne og 8 barn (28). Gjennomsnittlig APACHEII-skåre for voksne var 25,2. De byttet aggressivt ut 5 plasmavolumer kontinuerlig over 36 timer ved bruk av en kombinasjon av fersk frossen plasma (FFP) og albumin (1/4-forhold). Dødelighet ble rapportert etter 14 dager. Det ble ikke gitt data om ICU eller sykehusets liggetid. Denne studien rapporterte betydelig reduksjon i visse inflammatoriske markører.
2. Busunds større løype involverte 106 voksne og rapporterte dødelighet ved 28 dager (25). De utførte en enkelt utveksling på 30-40 ml/kg som kunne gjentas én gang hvis ingen klinisk forbedring ble observert. Erstatningen som ble brukt var FFP og albumin i forholdet 1:1. Seks episoder med forbigående hypotensjon og 1 allergisk reaksjon på FFP ble rapportert (den eneste studien som rapporterte bivirkninger). Det var en oppmuntrende trend mot forbedret overlevelse (33 % vs 53 %) sammenlignet med historiske kontroller. Det ble ikke gitt data om ICU eller sykehusets liggetid.

En nyere tysk pilotstudie forsøkte å evaluere sikkerheten og gjennomførbarheten av registrering innen 12 timer etter sjokk for en foreslått randomisert kontrollert studie (RCT) (29). Inklusjonskriteriene var enkle: (a) Gjeldende sepsis-3 definisjoner; noradrenalindose >0,4ug/kg/min til tross for >30mls/kg krystalloid; (b) Mindre enn 12 timer med vasopressorstøtte. De utførte en enkelt 1,2x plasmautveksling ved bruk av fullstendig FFP. De viktigste funnene var signifikant mindre vasopressorstøtte, væskebalanse og en nedgang i plasmakonsentrasjoner av pro-inflammatoriske mediatorer. "Sustained -responders" dødeligheten var 43% vs 77% av non-responders, men de små tallene forhindret statistisk signifikans.

Bruk av plasmautveksling ved alvorlig sepsis er gradert av American Society for Apheresis som kategori III med grad 2C indikasjoner, noe som indikerer at det mangler pålitelige studier for å støtte bruk av TPE ved tilstanden (30). Hensikten med denne fase 1 kliniske studien er å vurdere sikkerheten ved bruk av plasmautveksling hos kritisk syke voksne pasienter med septisk sjokk. TPE er nå et veletablert program ved South Health Campus (SHC) for nevro-muskulære lidelser. Siden oppstarten i mai 2018 har vi utført over 240 kjøringer hos 43 pasienter, noe som gjør SHC ICU til det mest erfarne TPE-senteret i Canada de siste 2 årene. Ett plasmavolum er for tiden standarddosen som brukes trygt hos pasienter med nevro-muskulære lidelser ved SHC.

Begrunnelse for forskning

1. Forekomsten av sepsis har økt over 4 tiår, men ingen enkelt farmakologisk oppfinnelse reduserer mortalitet/sykelighet.
2. En potensiell behandling som øker sjansen for overlevelse og bedring hos pasienter med septisk sjokk vil være både fordelaktig for pasienter og bidra til å redusere medisinske kostnader fra langtidsopphold på intensivavdelingen.
3. Den maksimale tolerable dosen av TPE hos septiske pasienter er ukjent.

Studiemål

Primært mål: Å evaluere sikkerheten til TPE-intervensjonsprotokollen innen 24 timer etter at studiekriteriene er oppfylt.

Sekundære mål:

1. For å evaluere den foreløpige effekten av TPE-protokollen.
2. For å bestemme maksimal tolerabel dose av TPE hos septiske pasienter.
3. For å registrere uønskede hendelser fra TPE-intervensjon.

Hypotese

Det antas at TPE vil være trygt for bruk hos pasienter med septisk sjokk. Vi vil bestemme den maksimale tolerable dosen via en doseeskaleringsstudie.