成人严重脓毒症患者的治疗性血浆置换

背景

在过去的四十年里，脓毒症的发病率有所增加 (1)。 脓毒症是一种危及生命的疾病，当身体对感染的反应伤害了自身的组织和器官时就会出现这种情况。 严重败血症和败血性休克是重症监护病房患者死亡的主要原因之一，死亡率在 20-70% 之间，具体取决于器官功能障碍的总体情况 (2, 3)。 文献中充满了最初有希望的 2 期疗法在明确的随机试验中失败的情况 (4-8)。 事实上，最近的一项系统评价得出结论，没有证据表明任何药物干预能够持续降低危重患者的死亡率 (9)。 这让作者既惊讶又沮丧。 最新的指南试图将败血症重新定义为“综合症”，因为既没有经过验证的标准，也没有标准的诊断测试 (10)。 作者认为，脓毒症应被视为由失调或非稳态宿主反应引起的器官功能障碍。 严重感染的大多数临床表现是由多种相互关联的细胞和体液因素介导的宿主强烈、广泛的炎症反应引起的 (3)。

血浆置换术或治疗性血浆置换 (TPE) 涉及将血浆与全血分离。 去除的血浆被晶体液、白蛋白、新鲜冷冻血浆或其组合“交换或替代”。 TPE 在许多神经系统疾病中的应用已得到广泛应用，包括吉兰-巴利综合征 (11)、重症肌无力 (12、13) 和抗体介导的综合征 (14、15)。 它被认为是血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 的标准治疗 (16, 17)。 在败血症（一种非选择性干预）中使用 TPE 的基本原理是去除多种毒性介质，包括内毒素、激活的补体、促炎细胞因子和促凝血因子 (18, 19)。 如果用新鲜冰冻血浆作为置换液，替代消耗的血浆因子，可能恢复调理能力，改善凝血异常和微循环。

自 20 世纪 70 年代后期以来，已有报道将血浆置换作为儿科和成人严重脓毒症的潜在辅助或挽救疗法 (20-24)。 这些病例报告、回顾性研究和观察性研究表明，与历史对照相比具有生存优势。 然而，明显的偏见限制了任何有意义的解释。 一项文献综述发现只有 4 项研究尝试了随机化。 一项研究仅纳入成人 (25)，两项仅纳入儿科患者 (26, 27)，一项研究涉及成人和儿童 (28)。 除了儿科研究，成人方案几乎没有相似之处：

1. Reeves 及其同事尝试了一项多中心澳大利亚研究，但在 22 名成人和 8 名儿童 (28) 之后终止了招募。 成人的平均 APACHEII 评分为 25.2。 他们使用新鲜冷冻血浆 (FFP) 和白蛋白（1/4 比例）的组合，在 36 小时内连续大量交换 5 个血浆体积。 在第 14 天报告死亡率。 没有提供关于 ICU 或住院时间的数据。 该试验报告某些炎症标志物显着减少。
2. Busund 的大型试验涉及 106 名成年人，并报告了 28 天时的死亡率 (25)。 他们进行了一次 30-40mls/kg 的交换，如果没有观察到临床改善，可以重复一次。 所用的替代品是 FFP 和白蛋白，比例为 1:1。 报告了 6 次短暂性低血压和 1 次对 FFP 的过敏反应（唯一报告不良事件的试验）。 与历史对照相比，存在提高生存率（33% 对 53%）的令人鼓舞的趋势。 没有提供关于 ICU 或住院时间的数据。

德国最近的一项试点研究试图评估在休克后 12 小时内纳入拟议的随机对照试验 (RCT) 的安全性和可行性 (29)。 纳入标准很简单：(a) 当前的 sepsis-3 定义；去甲肾上腺素剂量 >0.4ug/kg/min 尽管晶体液 >30mls/kg； (b) 少于 12 小时的升压药支持。 他们完全使用 FFP 进行了一次 1.2 倍血浆置换。 主要发现是显着减少血管加压药支持、体液平衡和促炎介质血浆浓度下降。 “持续反应者”的死亡率为 43%，而无反应者的死亡率为 77%，但人数较少无法达到统计显着性。

在严重脓毒症中使用血浆置换被美国单采血液学会分级为 III 类，具有 2C 级适应症，这表明缺乏可靠的试验来支持在这种情况下使用 TPE (30)。 该 1 期临床试验的目的是评估在感染性休克的危重成年患者中使用血浆置换的安全性。 TPE 现在是南健康校区 (SHC) 完善的神经肌肉疾病项目。 自 2018 年 5 月开始，我们在 43 名患者中进行了超过 240 次运行，使 SHC ICU 在过去 2 年中成为加拿大最有经验的 TPE 中心。 目前，一个血浆体积是 SHC 神经肌肉疾病患者安全使用的标准剂量。

研究的理由

1. 脓毒症的发病率在过去 4 年中有所增加，但没有一项药理学发明能够降低死亡率/发病率。
2. 一种可以增加感染性休克患者生存和康复机会的潜在治疗方法既有利于患者，也有助于降低因长期入住 ICU 而产生的医疗费用。
3. 脓毒症患者 TPE 的最大耐受剂量尚不清楚。

学习目标

主要目标：在满足研究标准后 24 小时内评估 TPE 干预方案的安全性。

次要目标：

1. 评估 TPE 协议的初步疗效。
2. 确定脓毒症患者 TPE 的最大耐受剂量。
3. 记录 TPE 干预的不良事件。

假设

据推测，TPE 可安全用于感染性休克患者。 我们将通过剂量递增研究确定最大耐受剂量。