軍事における急性外傷性脳損傷後のTCVIのバイオマーカーとしてfNIRSで評価された脳血管反応性

背景と意義：

現在、530 万人を超えるアメリカ人 (または人口の 2%) が、TBI による障害を抱えて生活しています。 OEF/OIF 退役軍人の間で、TBI 発生率は 23% と報告されており、軽度 TBI (mTBI) が最も一般的です.1 この提案は、治療の臨床試験に役立つ可能性がある外傷性脳血管損傷 (TCVI) のバイオマーカーを開発することを目的として、科学会議のコンセンサスの推奨事項に対処しています。

外傷性脳血管障害 (TCVI) は、TBI 関連障害のかなりの部分の根底にあることを示す重要なデータがあります。 2 脳血管系は可塑性の高い組織であり、TCVI は TBI 後の治療介入の魅力的な標的となっています。 予備研究では、シルデナフィル (Viagra®) などの PDE5 阻害剤が、TBI 後の脳血管障害の治療として有望であることが示されています。 3,4

研究者らは、MRI-血中酸素濃度依存性 (BOLD) と高炭酸ガス負荷チャレンジを、ポータブルで安価なオフィスベースの近赤外分光法 (NIRS) 技術に適応させ、高炭酸ガス負荷負荷を NIRS の機能的課題として組み込みました。

外傷性脳損傷 (TBI) および健康なコントロールにおける MRI-BOLD BOLD (ダグラス バッグ法による 5% 二酸化炭素 (CO2) 高炭酸ガス チャレンジ) および fNIRS (ダグラス バッグ法による 5% CO2 高炭酸ガス チャレンジも)。 補完的な方法は、健康なコントロールと比較して、TBI 患者で高度な相関関係を持つ同様の結果をもたらします。 5 一酸化窒素 (NO) は、脳内の主要な内因性血管拡張剤であり、重要な役割を果たしています。 特定の PDE5 阻害剤が広く使用されるようになりました。最初のものは、勃起不全および原発性肺高血圧症の治療のためのシルデナフィル (Viagra®) です。 シルデナフィルの有益な効果は、局所 CBF の増加と、梗塞周囲領域における神経新生、血管新生、および軸索リモデリングの強化に関連しています。 6-9 現在まで、ヒトの TBI の急性期から亜急性期/慢性期までの機能的 NIRS を使用した CVR の縦断的研究はありません。

この研究の目的:

1. 脳損傷を受けた中等度および重度の患者 30 人を対象に、fNIRS (頭皮のライトを使用) と高炭酸ガス負荷 (一度に約 1 分間の息止めなど) を使用して脳血流を経時的に測定し、脳血管反応の程度とタイミングをよりよく理解するために、損傷後 7 日以内を目標に損傷後 29 日以内に開始し、損傷後約 1、3、および 6 か月で毎回測定する、年齢が一致した 10 の損傷していないコントロールのそれ ( CVR) TBI 後の最初の 6 か月。
2. 脳損傷に関連する脳血流の変化を、臨床的磁気共鳴画像法 (MRI) および調査アンケート、神経内科医の検査、思考能力を測定するテストによって測定された脳震盪後の症状と比較し、外傷性脳損傷に関連する血液マーカーについて学びます。
3. ホスホジエステラーゼ 5 阻害剤であるクエン酸シルデナフィルの単回投与前後の CVR の変化を、最大 4 つの研究時点 (最初の 29 日目と、TBI 後約 1、3、および 6 か月) まで縦方向に測定します。
4. fNIRS と BOLD MRI による CVR 測定値を高炭酸ガス負荷チャレンジで比較する。
5. BOLD MRIを使用した脳血管反応性の一次測定と併せて、DCE MRIを使用した脳血管透過性の二次測定も収集されます。

研究デザイン 提案は、研究者が最大 40 人の急性 TBI 患者と 10 人の健常対照者の前向き縦断的観察研究を実施する 24 か月のプロジェクトです。

1. 中等度または重度 (DoD 基準) の外傷性脳損傷 (TBI) と診断された 18 歳から 55 歳の WRNMMC の男性および女性の軍医療保険受給者 (現役、退役軍人または DEERS 対象)、および 18 歳から 55 歳の健康な志願者。
2. WRNMMC の研究参加者は、WRNMMC ED に出席している、または負傷から 1 週間以内に TBI のために WRNMMC に入院している適格な軍の医療受給者から募集されます (ほとんどは TBI 入院相談サービスを通じて、外傷手術、脳神経外科、整形外科、神経学、PMR および/または内科入院サービス）。

手順:

参加者は、同意書に署名し、予定された訪問に出席し、6 か月間に最大 4 回の訪問ごとに参加者から収集された血液サンプルごとに 50 ドルが支払われます。

参加者は、怪我と病歴についてのインタビューと治験担当医師による検査を受け、尿妊娠検査（該当する場合）を行い、いくつかのアンケートに記入し、いくつかの記憶と思考テストを行い、血液サンプルを提供し、いくつかの画像を作成します.

イメージング 磁気共鳴画像法 (MRI)。 シルデナフィル 50mg の 1 回投与の約 45 分前後に 1 回の MRI。 各イメージング セッションでは、部屋の空気から部屋の空気と混合した 5% CO2 に 7 分間で急速に移行できるスイッチを備えたダグラス バッグを使用した高炭酸ガス血症を使用します。 この種のイメージングは​​、2 回または 3 回の来院で行われます。 29 日間の訪問はオプションであるため、参加者の最初の訪問が 30 日間の訪問である場合、その訪問で画像を取得し、6 か月の訪問で再度画像を取得します。 90 日間の来院時に画像はありません。

• また、一般的なTBI MRI技術が実行されます（例： 高解像度 3D T1 強調、T2、T2*、拡散テンソル イメージング、動脈スピン ラベリング)、および次のシーケンス:
• 静脈内ガドリニウムベースの造影剤 (GBCA) を使用した動的造影 (DCE) MRI 参加者は放射線科に行き、ヘプロックなどを取得します (女性の場合は妊娠検査)。

構造MRI

参加者はスキャナーから出てきて、MRI-BOLD c 高炭酸ガス血症のために口腔ピース/ノーズクリップを配置します。

共同登録のためのクイック T1、次に MRI-BOLD c 高炭酸ガス負荷チャレンジ (10 ～ 15 分) 参加者はスキャナーから出てきて、マウスピース/ノーズ クリップを外します。 次に、DCE シーケンス、参加者はスキャナーで heplock/iv を介して造影剤を注入され、シーケンスは約 15 分かかります。

合計スキャナー時間は約 75 ～ 90 分です。

機能的近赤外分光法 (fNIRS) は、各研究来院時に 2 回、シルデナフィル 50 mg の単回投与の約 45 分前に 1 回、投与の約 45 分後に 1 回実行されます。

治験薬

治験薬は、脳血管反応性の観察および測定中に脳血流の変化を活性化するために使用されます。

治験薬はクエン酸シルデナフィル（バイアグラ®、ファイザー. 株式会社）。 この研究では、治験責任医師は、各訪問での単回投与に 50 mg の錠剤を使用します。

ヒト生体標本の収集

血清および血漿（各５ｍｌ）は、各試験来院時に収集される（１回の来院につき１０ｍｌ、または１８０日間の試験コースにわたって４０ｍｌまで）。

研究への参加期間：TBIグループに登録された参加者は、約6か月の期間にわたって最大4回の研究訪問を受け、その期間登録されます。 非TBIコントロール参加者は1回の訪問のみを必要とし、研究訪問が完了して結果が記録された後に研究から解放されます。

リスクと不快感

高炭酸ガスチャレンジを伴うfNIRS

研究者は、次の重篤ではない有害事象を予想しています (おそらく、発生率は 5% 未満):

1. 頭部のNIRSバンドによるわずかな不快感
2. 約 30 分間のテスト後、発光体からバンドの下がわずかに熱くなる
3. 高炭酸ガス血症チャレンジ中の不安および/またはパニック発作
4. 高炭酸ガス血症チャレンジ中/後の頭痛。

ただし、よく知られている悪影響があります。 以下は、可変用量フェーズ 2/3 試験でシルデナフィルを服用している患者の少なくとも 2% によって報告された有害事象のリストであり、この試験が使用するよりも低用量よりも 100 mg 用量でより一般的でした.

プラセボ対照無作為化試験でシルデナフィルに起因する有害事象 有害事象 シルデナフィルを服用している患者の割合が AE を報告 (n = 734) プラセボを服用している患者の割合が AE を報告 (n = 725) 頭痛 16% 4% 紅潮 10% 1% 消化不良 7% 2% 鼻づまり 4% 2% 尿路感染症 3% 2% 視力異常* 3% 0% 下痢 3% 1% めまい 2% 1% 発疹 2% 1%

*異常な視覚: 軽度で一過性、主に視覚に色の色合いがありますが、光に対する感度が高くなったり、視覚がぼやけたりします。 これらの研究では、異常な視力のために中断した患者は 1 人だけでした。

起立性低血圧は、シルデナフィル療法のまれな副作用です。 25 mg を超えるバイアグラの用量は、アルファ遮断薬を服用してから 4 時間以内に服用しないでください。

研究参加者には、研究担当医の連絡先情報も提供されます。

神経認知テスト テストは、記憶、行動、および機能に対する TBI の影響を研究するために重要です。 すべてのテストは、訓練を受けた研究助手または心理測定士によって行われます。 重大な有害事象は予想されません。

退屈 疲労 フラストレーション

瀉血

訓練を受けた研究担当者は、各研究訪問時に 10 ml (小さじ 2 杯) を採取します。 可能性のある重篤でない有害事象:

出血 あざ 感染症

磁気共鳴画像：

MRI は何百万人もの人々に安全に実施されています。研究対象は、すべての臨床患者と同様に、金属異物またはその他の禁忌についてスクリーニングされます。 妊娠中の女性も、これらの研究 MRI への参加から除外されます。

被験者は、磁石の中に横たわっている間、不快感や不安を感じたり、MRI 技師とコミュニケーションを取ったりすることがあります。 参加者は聴覚保護具を着用します。

ガドリニウムベースの造影剤:

リスクには、IV 留置および造影剤注射による局所的な副作用、MR 造影剤に対する全身反応 (CT 造影剤ほど一般的ではありません)、および腎性全身性線維症 (NSF) と呼ばれるまれではあるが深刻な疾患が含まれます。

最近では、MR 造影剤への曝露後に脳​​にガドリニウムが沈着するという記述がありました。 この発見の臨床的重要性 (もしあれば) は現在不明です。

被験者の離脱

同意書に記載され、被験者に説明されるように、被験者は説明なしにいつでも研究への参加を撤回することができます。 退会の手続きは同意書に記載されています。

プライバシー

すべてのスクリーニングおよび登録手順は、研究サイトの診療所で実施されます。 被験者との対面でのやり取りを含むすべての募集およびその後の研究関連の活動は、プライベートな閉鎖されたオフィス環境で実施されます。 すべての電話連絡は密室で行われます。

機密性保護

各被験者には、データと生体試料に関する識別目的で数値コードが割り当てられます。 数値コードには識別子は含まれません (数値コードのみ)。 サブジェクトを割り当てられた数値コードにリンクするコンピュータ ファイルは、パスワードで保護されたコンピュータに暗号化されたファイルとして安全に保存されます。 紙の記録は、施錠されたオフィス スペースの施錠されたキャビネットに保管されます。 リンク ファイルは、調査期間中保持され、その後破棄されます。 今後の刊行物では、この研究に参加した被験者は特定されません。