Cerebrovaskulární reaktivita hodnocená pomocí fNIRS jako biomarkeru TCVI po akutním traumatickém poranění mozku v armádě

Pozadí a význam:

V současné době žije více než 5,3 milionů Američanů (nebo 2 % populace) s postižením způsobeným TBI. Mezi veterány OEF/OIF byly hlášeny odhady výskytu TBI až 23 %, přičemž nejčastější je mírná TBI (mTBI).1 Tento návrh reaguje na doporučení konsenzu vědeckých konferencí tím, že se zaměřuje na vývoj biomarkeru traumatického cerebrovaskulárního poškození (TCVI), který může být užitečný v klinických studiích terapií.

Podstatné údaje poukazují na traumatické cerebrovaskulární poškození (TCVI), které je základem významné části invalidity související s TBI. 2 Mozková vaskulatura je vysoce plastická tkáň, díky níž je TCVI atraktivním cílem pro terapeutickou intervenci po TBI. Předběžné studie naznačují, že inhibitory PDE5, jako je sildenafil (Viagra®), jsou slibné jako léčba cerebrovaskulární dysfunkce po TBI. 3,4

Výzkumníci upravili MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) s výzvou hyperkapnie na přenosnou, levnější kancelářskou technologii Near InfraRed Spectroscopy (NIRS) a začlenili výzvu hyperkapnie jako funkční výzvu s NIRS.

MRI-BOLD BOLD (s 5% oxidem uhličitým (CO2) stimulací hyperkapnie metodou Douglas Bag) a fNIRS (také s 5% CO2 stimulací hyperkapnie metodou Douglas Bag) u traumatického poranění mozku (TBI) a zdravých kontrol. Komplementární metody poskytují podobné výsledky s vysokým stupněm korelace u pacientů s TBI ve srovnání se zdravými kontrolami. 5 Oxid dusnatý (NO), primární endogenní vazodilatátor v mozku, hraje významnou roli. Specifické inhibitory PDE5 se začaly široce používat, prvním je Sildenafil (Viagra®) pro léčbu erektilní dysfunkce a primární plicní hypertenze. Příznivý účinek sildenafilu souvisí se zvýšeným lokálním CBF a zvýšenou neurogenezí, vaskulogenezí a axonální remodelací v periinfarktové zóně. 6-9 Dosud nebyly provedeny žádné longitudinální studie CVR využívající funkční NIRS od akutních po subakutní/chronická stádia TBI u lidí.

Cíle této studie:

1. Měřit v průběhu času průtok krve mozkem pomocí fNIRS (pomocí světel na pokožce hlavy) s hyperkapnií (jako je zadržení dechu přibližně na minutu v kuse) u 30 lidí, kteří utrpěli poranění mozku, středně těžkých a těžkých pacientů, a porovnat to s u 10 nezraněných kontrol odpovídajícího věku, počínaje již do 29 dnů od poranění s cílem do 7 dnů a měřit pokaždé přibližně 1, 3 a 6 měsíců po poranění, aby bylo možné lépe porozumět rozsahu a načasování cerebrovaskulární reaktivity ( CVR) během prvních 6 měsíců po TBI.
2. Porovnat změny průtoku krve mozkem související s poraněním mozku s klinickým zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) a post-otřesovými příznaky měřenými dotazníky průzkumu, vyšetřením neurologa, testováním pro měření schopnosti myšlení a dozvědět se o krevních markerech spojených s traumatickým poraněním mozku.
3. Měřit změny CVR podélně před a po podání jedné dávky inhibitoru fosfodiesterázy 5, sildenafil citrátu, až do 4 časových bodů studie (prvních 29 dnů dnů a přibližně 1, 3 a 6 měsíců po TBI).
4. Porovnat měření CVR pomocí fNIRS oproti BOLD MRI s hyperkapnií.
5. Ve spojení s primárním měřením cerebrovaskulární reaktivity pomocí BOLD MRI bude také provedeno sekundární měření cerebrovaskulární permeability pomocí DCE MRI.

Návrh studie Návrh je 24měsíční projekt, ve kterém zkoušející provedou prospektivní, longitudinální, observační studii až 40 pacientů s akutním TBI a 10 zdravých kontrol.

1. Příjemci vojenské zdravotní péče WRNMMC (v aktivní službě, veteráni nebo DEERS) ve věku 18 až 55 let s diagnózou středně těžkého nebo těžkého (kritéria DoD) traumatického poranění mozku (TBI) a zdraví dobrovolníci ve věku 18 až 55 let.
2. Účastníci studie na WRNMMC budou rekrutováni z oprávněných příjemců vojenské zdravotní péče, kteří se prezentují na WRNMMC ED nebo přijati do WRNMMC kvůli TBI do 1 týdne od zranění (většinou prostřednictvím lůžkové konzultační služby TBI a pravděpodobně v oblasti traumatologické chirurgie, neurochirurgie, ortopedie, neurologie, PMR a/nebo nebo interní lůžkové služby).

Postupy:

Účastníci podepíší formulář souhlasu, zúčastní se plánovaných návštěv a dostanou zaplaceno 50 USD za každý vzorek krve odebraný účastníkům při každé z až 4 návštěv v průběhu 6 měsíců.

Účastníci získají přehled o svém zranění a anamnéze a vyšetření u studijního lékaře, nechají si udělat těhotenský test z moči (pokud je to možné), vyplní několik dotazníků, absolvují testy paměti a myšlení, poskytnou vzorek krve a provedou nějaké zobrazování.

Zobrazování Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Jedna magnetická rezonance před a po asi 45 minutách jedné dávky sildenafilu 50 mg. Každé zobrazovací sezení bude využívat hyperkapnii pomocí Douglasova vaku vybaveného spínačem umožňujícím každou minutu rychlý přechod ze vzduchu v místnosti na 5% CO2 smíchaný se vzduchem v místnosti během 7 minut. Tento druh zobrazení bude proveden při 2 nebo 3 návštěvách. 29denní návštěva je nepovinná, takže pokud je první návštěva účastníka na 30denní návštěvě, bude mít zobrazení při této návštěvě a poté znovu při 6měsíční návštěvě. Žádné snímkování při 90denní návštěvě.

• Budou provedeny také běžné techniky TBI MRI (např. 3D vážený T1 s vysokým rozlišením, T2, T2*, zobrazení tenzoru difúze, značení arteriální spiny), a také následující sekvence:
• Dynamická kontrastní (DCE) MRI s intravenózními kontrastními látkami na bázi gadolinia (GBCA) Účastnice jde na radiologii a dostane heplock atd. (těhotenský test, pokud jsou ženy)

Strukturální MRI

Účastník vychází ze skeneru a umístí ústní kus/nosní klip pro MRI-BOLD c hyperkapnii.

Rychlý T1 pro společnou registraci, poté MRI-BOLD c hyperkapnie výzva (10-15 min) Účastník vyjde ze skeneru a sundá si náustek/nosní sponu. V další sekvenci DCE je účastníkovi injekčně podána kontrastní látka přes heplock/iv ve skeneru a sekvence trvá asi 15 minut.

CELKOVÁ doba skenování je přibližně 75-90 min.

Funkční infračervená spektroskopie (fNIRS) bude provedena dvakrát při každé studijní návštěvě, jednou před a jednou asi 45 minut po podání jedné dávky sildenafilu 50 mg.

Studujte léky

Studovaná medikace se používá k aktivaci změny průtoku krve mozkem během pozorování a měření cerebrovaskulární reaktivity.

Studovaným lékem bude sildenafil citrát (Viagra®, Pfizer. Inc.). Pro tuto studii budou výzkumníci používat 50 mg tablety pro podání jedné dávky při každé návštěvě.

Sbírka lidských biologických vzorků

Sérum a plazma (po 5 ml) budou odebrány při každé návštěvě studie (10 ml na návštěvu nebo až 40 ml během 180denního průběhu studie).

Délka účasti ve studii: Účastníci zapsaní do skupiny TBI budou mít až čtyři studijní návštěvy po dobu přibližně 6 měsíců a budou zapsáni na tuto dobu. Účastníci kontroly bez TBI vyžadují pouze jednu návštěvu a budou ze studie propuštěni po dokončení studijní návštěvy a zaznamenání výsledků.

Rizika a nepohodlí

fNIRS s výzvou hyperkapnie

Vyšetřovatelé předpokládají následující nezávažné nežádoucí příhody (pravděpodobné, s četností příhod < 5 %):

1. Mírné nepohodlí způsobené páskou NIRS na hlavě
2. Mírné teplo pod pásem ze světelných zářičů po ~ 30 minutách testování
3. Úzkost a/nebo záchvaty paniky během hyperkapnie
4. Bolest hlavy během/po stimulaci hyperkapnie.

Existují však dobře známé nežádoucí účinky. Následující seznam uvádí nežádoucí příhody hlášené alespoň 2 % pacientů užívajících sildenafil ve studiích fáze 2/3 s flexibilní dávkou a byly častější při dávce 100 mg než při nižší dávce, než bude použita tato studie.

Nežádoucí příhody připisované sildenafilu v placebem kontrolovaných randomizovaných studiích Nežádoucí příhoda % pacientů užívajících sildenafil hlásili AE (n = 734) % pacientů užívajících placebo hlásili AE (n = 725) Bolest hlavy 16 % 4 % Zrudnutí 10 % 1 % Dyspepsie 7 % 2 % Nosní kongesce 4 % 2 % Infekce močových cest 3 % 2 % Abnormální vidění* 3 % 0 % Průjem 3 % 1 % Závratě 2 % 1 % Vyrážka 2 % 1 %

*Abnormální vidění: Mírné a přechodné vidění, převážně barevný nádech, ale zvýšená citlivost na světlo nebo rozmazané vidění. V těchto studiích pouze jeden pacient ukončil léčbu kvůli abnormálnímu vidění.

Ortostatická hypotenze je méně častým nežádoucím účinkem léčby sildenafilem. Dávky VIAGRY vyšší než 25 mg by se neměly užívat během 4 hodin po užití alfa-blokátoru.

Účastníci studie také obdrží kontaktní informace na jednoho z lékařů zkoušejících studii.

Neurokognitivní testy Testování je rozhodující pro studium vlivu TBI na paměť, chování a fungování. Veškeré testování bude provádět vyškolený výzkumný asistent nebo psychometr. Neočekávají se žádné závažné nežádoucí účinky.

Nuda Únava Frustrace

Flebotomie

Vyškolený studijní personál odebere 10 ml (2 čajové lžičky) při každé studijní návštěvě. Možné nezávažné nežádoucí příhody:

Krvácející modřina infekce

Magnetická rezonance:

MRI byla bezpečně provedena u milionů osob; výzkumné subjekty budou vyšetřovány na přítomnost kovových cizích těles nebo jiných kontraindikací, podobně jako u všech klinických pacientů. Těhotné ženy budou rovněž vyloučeny z účasti na těchto výzkumných MRI.

Subjekty mohou pociťovat nepohodlí nebo úzkost, když leží v magnetu a mohou komunikovat s MRI technologem. Účastníci budou mít ochranu sluchu.

Kontrastní látky na bázi gadolinia:

Rizika zahrnují lokální vedlejší účinky nitrožilního podání a injekce kontrastní látky, systémovou reakci na kontrastní látky pro MR (méně časté než u kontrastních látek CT) a vzácné, ale závažné onemocnění zvané nefrogenní systémová fibróza (NSF).

Novější popisy ukládání gadolinia v mozku po expozici kontrastním látkám pro MR. Klinický význam (pokud existuje) tohoto objevu není v současné době znám.

Stažení předmětu

Jak je uvedeno v souhlasech a jak bude subjektům vysvětleno, subjekty mohou svou účast ve studii kdykoli odvolat bez vysvětlení. Postup pro odstoupení od smlouvy je uveden v dokumentu souhlasu.

Soukromí

Všechny screeningové a registrační postupy budou prováděny na klinikách v místě studie. Veškerý nábor a následné aktivity související se studiem zahrnující osobní interakce se subjekty budou probíhat v soukromém prostředí kanceláře s uzavřenými dveřmi. Veškeré telefonické kontakty budou probíhat v uzavřené místnosti.

Ochrana důvěrnosti

Každému subjektu bude přidělen číselný kód pro účely identifikace týkající se dat a biovzorků. Číselný kód nebude obsahovat žádné identifikátory (pouze číselný kód). Počítačový soubor spojující subjekty s jejich přiřazeným číselným kódem bude bezpečně uložen jako zašifrovaný soubor na počítači chráněném heslem. Papírové záznamy budou uloženy v uzamčených skříních v uzamčených kancelářských prostorách. Propojovací soubory budou uchovány po celou dobu trvání studie a poté zničeny. Žádný subjekt nebude v budoucích publikacích identifikován jako subjekt, který se účastnil této studie.