用 fNIRS 评估军人急性创伤性脑损伤后 TCVI 的脑血管反应性

背景及意义：

目前，超过 530 万美国人（占人口的 2%）因 TBI 而残疾。 据报道，在 OEF/OIF 退伍军人中，TBI 发病率估计高达 23%，其中最常见的是轻度 TBI (mTBI)。 1 该提案通过旨在开发一种可用于临床治疗试验的创伤性脑血管损伤 (TCVI) 生物标志物来解决科学会议共识的建议。

大量数据表明外伤性脑血管损伤 (TCVI) 是造成大部分 TBI 相关残疾的原因。 2 脑血管是一种高度可塑的组织，使 TCVI 成为 TBI 后治疗干预的有吸引力的目标。 初步研究表明，PDE5 抑制剂如西地那非 (Viagra®) 显示出治疗 TBI 后脑血管功能障碍的前景。 3,4

研究人员将具有高碳酸血症挑战的 MRI-血氧水平依赖性 (BOLD) 应用于便携式、更便宜、基于办公室的近红外光谱 (NIRS) 技术，并将高碳酸血症挑战作为 NIRS 的功能挑战。

MRI-BOLD BOLD（通过道格拉斯袋法进行 5% 二氧化碳 (CO2) 高碳酸血症激发）和 fNIRS（也通过道格拉斯袋法进行 5% CO2 高碳酸血症激发）在创伤性脑损伤 (TBI) 和健康对照中的应用。 与健康对照相比，互补方法在 TBI 患者中给出了相似的结果，并且具有高度相关性。 5 一氧化氮 (NO) 是大脑中主要的内源性血管扩张剂，起着重要作用。 特定的 PDE5 抑制剂已经广泛使用，首先是用于治疗勃起功能障碍和原发性肺动脉高压的西地那非 (Viagra®)。 西地那非的有益作用与局部 CBF 增加和梗死周围区域的神经发生、血管发生和轴突重塑增强有关。 6-9 迄今为止，还没有使用功能性 NIRS 对人类 TBI 从急性到亚急性/慢性阶段的 CVR 进行纵向研究。

本研究的目的：

1. 使用 fNIRS（在头皮上使用光）和高碳酸血症挑战（如一次屏气约一分钟）测量 30 名脑损伤患者、中度和重度患者随时间的脑血流量，并将其与10 名年龄匹配的未受伤对照，最早在受伤后 29 天内开始，目标是在 7 天内，每次在受伤后大约 1、3 和 6 个月进行测量，以更好地了解脑血管反应的程度和时间（ CVR) 在 TBI 后的前 6 个月。
2. 比较与脑损伤相关的脑血流变化与临床磁共振成像 (MRI) 和通过调查问卷测量的脑震荡后症状，神经科医生的检查，测试以衡量思维能力，并了解与创伤性脑损伤相关的血液标志物。
3. 纵向测量磷酸二酯酶 5 抑制剂西地那非单剂量给药前后 CVR 的变化，最多 4 个研究时间点（TBI 后的前 29 天和大约 1、3 和 6 个月）。
4. 比较 fNIRS 与 BOLD MRI 与高碳酸血症挑战的 CVR 测量值。
5. 结合使用 BOLD MRI 对脑血管反应性的初步测量，还将使用 DCE MRI 收集对脑血管通透性的二次测量。

研究设计 该提案是一个为期 24 个月的项目，研究人员将在其中对多达 40 名急性 TBI 患者和 10 名健康对照者进行前瞻性、纵向、观察性研究。

1. WRNMMC 年龄在 18 至 55 岁、诊断为中度或重度（国防部标准）创伤性脑损伤 (TBI) 的男性和女性军人医疗保健受益人（现役军人、退伍军人或符合 DEERS 资格）和 18 至 55 岁的健康志愿者。
2. WRNMMC 的研究参与者将从符合条件的军事医疗保健受益人中招募，这些受益人在受伤后 1 周内出现在 WRNMMC ED 或因 TBI 入院 WRNMMC（大多数通过 TBI 住院患者咨询服务，可能接受创伤手术、神经外科、骨科、神经病学、PMR 和/或内科住院服务）。

手续：

参与者将签署同意书，参加预定的访问，并在 6 个月的时间内为从参与者收集的每个血样支付 50 美元，每次最多 4 次访问。

参与者将接受有关他们的伤害和病史的采访，并由研究医生进行检查，进行尿妊娠试验（如果适用），完成一些问卷调查，进行一些记忆和思维测试，提供血液样本，并进行一些成像。

成像 磁共振成像 (MRI)。 一剂西地那非 50mg 前后约 45 分钟进行一次 MRI。 每个成像会话都将使用道格拉斯袋进行高碳酸血症，该袋配备了一个开关，可以在 7 分钟内每分钟从室内空气快速转换为与室内空气混合的 5% CO2。 这种成像将在 2 或 3 次访问中完成。 29 天的访问是可选的，因此如果参与者的第一次访问是在 30 天的访问中，他们将在该次访问时进行成像，然后在 6 个月的访问中再次进行。 在 90 天的访问中没有成像。

• 还将执行常见的 TBI MRI 技术（例如 高分辨率 3D T1 加权、T2、T2*、弥散张量成像、动脉自旋标记）以及以下序列：
• 动态对比增强 (DCE) MRI，使用静脉注射含钆造影剂 (GBCA)

结构核磁共振

参与者从扫描仪中出来，为 MRI-BOLD c 高碳酸血症放置口腔部件/鼻夹。

快速 T1 进行联合注册，然后进行 MRI-BOLD c 高碳酸血症挑战（10-15 分钟）参与者从扫描仪中出来并取下咬嘴/鼻夹。 接下来，DCE 序列，参与者通过扫描仪中的 heplock/iv 注射造影剂，序列大约需要 15 分钟。

总扫描时间约为 75-90 分钟。

功能性近红外光谱 (fNIRS) 将在每次研究访视时进行两次，一次在西地那非 50 mg 单剂量给药之前和之后约 45 分钟。

研究药物

研究药物用于在观察和测量脑血管反应性期间激活脑血流的变化。

研究药物将是枸橼酸西地那非（伟哥®，辉瑞公司。 公司）。 对于这项研究，研究人员将在每次就诊时使用 50 毫克片剂进行单剂量给药。

人类生物标本的收集

将在每次研究访问时收集血清和血浆（各 5 毫升）（每次访问 10 毫升或在 180 天的研究过程中最多收集 40 毫升）。

参与研究的时间长度：参加 TBI 组的参与者将在大约 6 个月的时间内进行最多四次研究访问，并在该时间长度内进行注册。 非 TBI 控制参与者只需一次访问，并在完成研究访问并记录结果后退出研究。

风险和不适

高碳酸血症挑战的 fNIRS

研究人员预计会发生以下非严重不良事件（很可能，事件发生率 < 5%）：

1. 头上的 NIRS 带轻微不适
2. 大约 30 分钟的测试后，发光体在波段下略微发热
3. 高碳酸血症挑战期间的焦虑和/或惊恐发作
4. 高碳酸血症挑战期间/之后的头痛。

然而，也有公认的不利影响。 下面列出了在弹性剂量 2/3 期研究中至少 2% 服用西地那非的患者报告的不良事件，并且在 100 mg 剂量下比在低于本研究使用的剂量下更常见。

安慰剂对照随机试验中归因于西地那非的不良事件 不良事件 服用西地那非的患者报告 AE 的百分比 (n = 734) 服用安慰剂的患者报告 AE 的百分比 (n = 725) 头痛 16% 4% 潮红 10% 1% 消化不良 7% 2% 鼻塞 4% 2% 尿路感染 3% 2% 视力异常* 3% 0% 腹泻 3% 1% 头晕 2% 1% 皮疹 2% 1%

*异常视力：轻度和短暂的，主要是视觉颜色色调，但对光或视力模糊的敏感性增加。 在这些研究中，只有一名患者因视力异常而中止。

直立性低血压是西地那非治疗的一种罕见不良反应。 服用 α 受体阻滞剂后 4 小时内不应服用 25 毫克以上的伟哥。

研究参与者还将获得其中一位研究调查医生的联系信息。

神经认知测试 测试对于研究 TBI 对记忆、行为和功能的影响至关重要。 所有测试都将由训练有素的研究助理或心理测量师进行。 预计没有严重的不良事件。

无聊疲劳挫折

放血

受过培训的研究人员将在每次研究访视时抽取 10 毫升（2 茶匙）。 可能的非严重不良事件：

出血瘀伤感染

磁共振成像：

MRI 已在数百万人身上安全地进行过；与所有临床患者类似，将对研究对象进行金属异物或其他禁忌症筛查。 怀孕女性也将被排除在参与这些研究 MRI 之外。

受试者躺在磁铁中时可能会感到不适或焦虑，并可能与 MRI 技术人员交流。 参加者将有听力保护。

钆基造影剂：

风险包括 IV 放置和造影剂注射的局部副作用、对 MR 造影剂的全身反应（比 CT 造影剂少见），以及一种罕见但严重的疾病，称为肾源性系统性纤维化 (NSF)。

最近有更多关于暴露于 MR 造影剂后大脑中钆沉积的描述。 这一发现的临床意义（如果有的话）目前尚不清楚。

主题撤回

如同意书中所述，并将向受试者解释，受试者可以随时退出研究，无需解释。 退出程序在同意文件中说明。

隐私

所有筛选和注册程序都将在研究地点诊所进行。 所有涉及与受试者面对面互动的招募和随后的研究相关活动都将在私人、闭门的办公室环境中进行。 所有的电话联系都将在封闭的房间内进行。

保密保护

每个受试者将被分配一个数字代码，用于识别与数据和生物样本有关的目的。 数字代码将不包含标识符（仅数字代码）。 将受试者与其分配的数字代码链接的计算机文件将作为加密文件安全地存储在受密码保护的计算机上。 纸质记录将存放在上锁办公空间的上锁柜子中。 链接文件将在研究期间保存，然后销毁。 在未来的出版物中将不会确定任何受试者参与了这项研究。