Reatividade cerebrovascular avaliada com fNIRS como um biomarcador de TCVI após lesão cerebral traumática aguda em militares

Antecedentes e significado:

Atualmente, mais de 5,3 milhões de americanos (ou 2% da população) vivem com deficiências resultantes do TCE. Entre veteranos de OEF/OIF, estimativas de incidência de TCE de até 23% foram relatadas, sendo TBI leve (mTBI) o mais comum.1 Esta proposta atende às recomendações do consenso de conferências científicas visando desenvolver um biomarcador de lesão traumática cerebrovascular (TCVI) que possa ser útil em ensaios clínicos de terapias.

Dados substanciais apontam para lesão cerebrovascular traumática (TCVI) subjacente a uma parte significativa da incapacidade relacionada ao TCE. 2 A vasculatura cerebral é um tecido altamente plástico, tornando o TCVI um alvo atraente para intervenção terapêutica após TCE. Estudos preliminares indicam que os inibidores da PDE5, como o sildenafil (Viagra®), são promissores como tratamento para disfunção cerebrovascular após TCE. 3,4

Os investigadores adaptaram o MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) com desafio de hipercapnia, para a tecnologia de espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) portátil e menos dispendiosa, e incorporaram o desafio de hipercapnia como o desafio funcional com NIRS.

MRI- BOLD BOLD (com desafio de hipercapnia com 5% de dióxido de carbono (CO2) por meio do método Douglas Bag) e fNIRS (também com desafio de hipercapnia com 5% de CO2 por meio do método de Douglas Bag) em traumatismo cranioencefálico (TCE) e controles saudáveis. Os métodos complementares fornecem resultados semelhantes com alto grau de correlação em pacientes com TCE em comparação com controles saudáveis. 5 O óxido nítrico (NO), o principal vasodilatador endógeno no cérebro, desempenha um papel proeminente. Os inibidores específicos da PDE5 têm sido amplamente utilizados, o primeiro é o Sildenafil (Viagra®) para o tratamento da disfunção erétil e hipertensão pulmonar primária. O efeito benéfico do sildenafil está relacionado ao aumento do FSC local e ao aumento da neurogênese, vasculogênese e remodelamento axonal na zona peri-infarto. 6-9 Até o momento, não houve estudos longitudinais de RCV usando NIRS funcional desde o estágio agudo até o subagudo/crônico do TCE em humanos.

Objetivos deste estudo:

1. Medir o fluxo sanguíneo cerebral ao longo do tempo usando fNIRS (usando luzes no couro cabeludo) com desafio de hipercapnia (como prender a respiração por cerca de um minuto de cada vez) em 30 pessoas que tiveram uma lesão cerebral, pacientes moderados e graves, e compará-lo com o de 10 controles não lesionados da mesma idade, começando em 29 dias após a lesão com o objetivo de dentro de 7 dias e medindo cada vez em aproximadamente 1, 3 e 6 meses após a lesão para entender melhor a extensão e o momento da reatividade cerebrovascular ( CVR) nos primeiros 6 meses após o TCE.
2. Comparar as alterações do fluxo sanguíneo cerebral relacionadas à lesão cerebral com imagens clínicas de ressonância magnética (MRI) e sintomas pós-concussivos medidos por questionários de pesquisa, exame de neurologista, testes para medir a capacidade de raciocínio e aprender sobre marcadores sanguíneos associados a lesões cerebrais traumáticas.
3. Medir alterações na RCV longitudinalmente antes e após a administração de uma dose única de um inibidor da fosfodiesterase 5, citrato de sildenafil, até 4 pontos de tempo do estudo (primeiros 29 dias dias e aproximadamente 1, 3 e 6 meses após o TCE).
4. Comparar as medidas de CVR por fNIRS versus BOLD MRI com desafio de hipercapnia.
5. Em conjunto com a medição primária da reatividade cerebrovascular usando BOLD MRI, a medição secundária da permeabilidade cerebrovascular também será coletada usando DCE MRI.

Desenho do estudo A proposta é um projeto de 24 meses no qual os investigadores realizarão um estudo prospectivo, longitudinal e observacional de até 40 pacientes com TCE agudo e 10 controles saudáveis.

1. Beneficiários de cuidados de saúde militares do sexo masculino e feminino do WRNMMC (serviço ativo, veteranos ou elegíveis para DEERS) com idade entre 18 e 55 anos, apresentando diagnóstico de lesão cerebral traumática (TCE) moderada ou grave (critérios do DoD) e voluntários saudáveis ​​com idade entre 18 e 55 anos.
2. Os participantes do estudo no WRNMMC serão recrutados entre os beneficiários de assistência médica militar qualificados que se apresentam ao WRNMMC ED ou admitidos no WRNMMC para TCE dentro de 1 semana após a lesão (a maioria por meio do serviço de consulta de internação de TCE e provavelmente em cirurgia de trauma, neurocirurgia, ortopedia, neurologia, PMR e/ ou serviços de internamento de medicina interna).

Procedimentos:

Os participantes assinarão um formulário de consentimento, comparecerão às visitas agendadas e receberão $ 50 por cada amostra de sangue coletada dos participantes em cada uma das 4 visitas durante um período de 6 meses.

Os participantes farão uma entrevista sobre sua lesão e histórico médico e exame por um médico do estudo, farão um teste de gravidez na urina (se aplicável), preencherão alguns questionários, farão alguns testes de memória e raciocínio, fornecerão uma amostra de sangue e farão algumas imagens.

Imagiologia Ressonância Magnética (MRI). Uma ressonância magnética antes e após cerca de 45 minutos de uma dose de sildenafil 50mg. Cada sessão de imagem usará hipercapnia usando uma bolsa Douglas, equipada com um interruptor para permitir uma mudança rápida a cada minuto de ar ambiente para 5% de CO2 misturado com ar ambiente durante 7 minutos. Este tipo de imagem será feito em 2 ou 3 das visitas. A visita de 29 dias é opcional, portanto, se a primeira visita do participante for na visita de 30 dias, ele terá imagens nessa visita e novamente na visita de 6 meses. Nenhuma imagem na visita de 90 dias.

• Também serão realizadas técnicas comuns de TBI MRI (por exemplo, alta resolução 3D ponderada em T1, T2, T2*, imagem por tensor de difusão, rotulagem de spin arterial), bem como as seguintes sequências:
• Ressonância magnética com contraste dinâmico (DCE) com agentes de contraste intravenosos à base de gadolínio (GBCAs) O participante vai para a radiologia e recebe heplock, etc. (teste de gravidez se for mulher)

ressonância magnética estrutural

O participante sai do scanner para colocar peça oral/clipe nasal para MRI-BOLD c hipercapnia.

T1 rápido para co-registro, então MRI-BOLD c desafio de hipercapnia (10-15 min) O participante sai do scanner e retira o bocal/clipe nasal. Em seguida, sequência DCE, o participante é injetado com o agente de contraste por meio de um heplock/iv no scanner e a sequência leva cerca de 15 min.

O tempo TOTAL do scanner é de aproximadamente 75-90 min.

A espectroscopia funcional de infravermelho próximo (fNIRS) será realizada duas vezes em cada visita do estudo, uma vez antes e outra cerca de 45 minutos após a administração de dose única de sildenafil 50 mg.

Medicação do estudo

A medicação do estudo é usada para ativar uma alteração no fluxo sanguíneo cerebral durante a observação e medição da reatividade cerebrovascular.

O medicamento do estudo será o citrato de sildenafila (Viagra®, Pfizer. Inc.). Para este estudo, os investigadores usarão comprimidos de 50 mg para administração de dose única em cada visita.

Coleta de Amostras Biológicas Humanas

Soro e plasma (5 ml cada) serão coletados em cada visita do estudo (10 ml por visita ou até 40 ml ao longo dos 180 dias do estudo).

Duração da participação no estudo: Os participantes inscritos no Grupo TBI terão até quatro visitas de estudo durante um período de aproximadamente 6 meses e serão inscritos por esse período de tempo. Os participantes de controle não TBI requerem apenas uma única visita e serão liberados do estudo após a conclusão da visita do estudo e os resultados terem sido registrados.

Riscos e Desconfortos

fNIRS com desafio de hipercapnia

Os investigadores antecipam os seguintes eventos adversos não graves (prováveis, com taxa de eventos < 5%):

1. Leve desconforto da banda NIRS na cabeça
2. Calor menor sob a faixa dos emissores de luz após ~ 30 minutos de teste
3. Ansiedade e/ou ataque de pânico durante o desafio de hipercapnia
4. Dor de cabeça durante/após desafio de hipercapnia.

No entanto, existem efeitos adversos bem reconhecidos. A seguir, listamos os eventos adversos relatados por pelo menos 2% dos pacientes que tomaram sildenafil em estudos de fase 2/3 de dose flexível e foram mais comuns na dose de 100 mg do que na dose mais baixa do que a usada neste estudo.

Eventos adversos atribuídos ao sildenafil em estudos randomizados controlados por placebo Evento adverso % de pacientes em uso de sildenafil relatando EA (n = 734) % de pacientes em uso de placebo relatando EA (n = 725) Cefaléia 16% 4% Rubor 10% 1% Dispepsia 7% 2% Congestão nasal 4% 2% Infecção do trato urinário 3% 2% Visão anormal* 3% 0% Diarréia 3% 1% Tontura 2% 1% Erupção cutânea 2% 1%

*Visão anormal: leve e transitória, visão predominantemente colorida, mas sensibilidade aumentada à luz ou visão turva. Nesses estudos, apenas um paciente interrompeu devido à visão anormal.

A hipotensão ortostática é um efeito adverso pouco frequente da terapia com sildenafila. Doses de VIAGRA acima de 25 mg não devem ser tomadas dentro de 4 horas após a ingestão de um alfa-bloqueador.

Os participantes do estudo também receberão as informações de contato de um dos médicos investigadores do estudo.

Testes neurocognitivos O teste é crítico para estudar o efeito do TCE na memória, comportamento e funcionamento. Todos os testes serão realizados por um assistente de pesquisa ou psicometrista treinado. Não são esperados eventos adversos graves.

Tédio Fadiga Frustração

Flebotomia

O pessoal treinado do estudo colherá 10 ml (2 colheres de chá) em cada visita do estudo. Possíveis eventos adversos não graves:

Sangramento Contusão Infecção

Imagem de ressonância magnética:

A ressonância magnética foi realizada com segurança em milhões de pessoas; os sujeitos da pesquisa serão examinados quanto a corpos estranhos metálicos ou outras contraindicações, semelhante a todos os pacientes clínicos. Mulheres grávidas também serão excluídas da participação nessas pesquisas de ressonância magnética.

Os participantes podem sentir desconforto ou ansiedade enquanto estão deitados no ímã e podem se comunicar com o técnico de ressonância magnética. Os participantes terão proteção auditiva.

Agentes de contraste à base de gadolínio:

Os riscos incluem efeitos colaterais locais da colocação IV e injeção de contraste, reação sistêmica aos agentes de contraste de RM (menos comum do que com agentes de contraste de TC) e uma doença rara, mas grave, chamada fibrose sistêmica nefrogênica (NSF).

Há descrições mais recentes de deposição de gadolínio no cérebro após a exposição a agentes de contraste de RM. O significado clínico (se houver) desta descoberta é atualmente desconhecido.

Retirada do assunto

Conforme declarado nos consentimentos, e conforme será explicado aos sujeitos, os sujeitos podem retirar sua participação do estudo, a qualquer momento, sem explicação. O procedimento para retirada é indicado no documento de consentimento.

Privacidade

Todos os procedimentos de triagem e inscrição serão conduzidos nas clínicas do local do estudo. Todo o recrutamento e as atividades subsequentes relacionadas ao estudo envolvendo interações face a face com os participantes serão realizadas em um ambiente de escritório fechado e privado. Todos os contactos telefónicos serão realizados em sala fechada.

Proteção de confidencialidade

A cada sujeito será atribuído um código numérico para fins de identificação relativos aos dados e bioespécimes. O código numérico não conterá identificadores (somente código numérico). Um arquivo de computador que vincule os sujeitos ao seu código numérico atribuído será armazenado com segurança como um arquivo criptografado em um computador protegido por senha. Os registros em papel serão armazenados em armários trancados no espaço do escritório trancado. Os arquivos de vinculação serão mantidos durante a vida do estudo e depois destruídos. Nenhum sujeito será identificado em publicações futuras como tendo participado deste estudo.