Оценка цереброваскулярной реактивности с помощью fNIRS как биомаркера TCVI после острой черепно-мозговой травмы у военнослужащих

Предыстория и значение:

В настоящее время более 5,3 миллиона американцев (или 2% населения) живут с инвалидностью в результате ЧМТ. Сообщается, что среди ветеранов OEF / OIF частота ЧМТ достигает 23%, при этом легкая ЧМТ (mTBI) является наиболее распространенной.1 Это предложение отвечает рекомендациям консенсуса научных конференций, направленных на разработку биомаркера травматического цереброваскулярного повреждения (TCVI), который может быть полезен в клинических испытаниях методов лечения.

Существенные данные указывают на травматическое цереброваскулярное повреждение (TCVI), лежащее в основе значительной части инвалидности, связанной с ЧМТ. 2 Сосуды головного мозга представляют собой высокопластическую ткань, что делает TCVI привлекательной мишенью для терапевтического вмешательства после ЧМТ. Предварительные исследования показывают, что ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил (Виагра®), перспективны для лечения цереброваскулярной дисфункции после ЧМТ. 3,4

Исследователи адаптировали МРТ-зависимость уровня оксигенации крови (BOLD) с гиперкапнией к портативной, менее дорогой, офисной технологии спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS) и включили гиперкапнию в качестве функциональной задачи с NIRS.

MRI-BOLD BOLD (с гиперкапнией 5% углекислого газа (CO2) по методу мешка Дугласа) и fNIRS (также с гиперкапнией 5% CO2 по методу мешка Дугласа) при черепно-мозговой травме (ЧМТ) и у здоровых людей. Дополнительные методы дают аналогичные результаты с высокой степенью корреляции у пациентов с ЧМТ по сравнению со здоровым контролем. 5 Оксид азота (NO), основной эндогенный сосудорасширяющий агент головного мозга, играет важную роль. Широкое применение получили специфические ингибиторы ФДЭ-5, первым из которых является Силденафил (Виагра®) для лечения эректильной дисфункции и первичной легочной гипертензии. Положительный эффект силденафила связан с локальным увеличением CBF и усилением нейрогенеза, васкулогенеза и ремоделирования аксонов в периинфарктной зоне. 6-9 На сегодняшний день не было проведено лонгитюдных исследований CVR с использованием функциональной NIRS от острой до подострой/хронической стадии ЧМТ у людей.

Цели этого исследования:

1. Измерить кровоток в головном мозге с течением времени с помощью fNIRS (с использованием света на коже головы) с гиперкапнией (например, задержкой дыхания примерно на минуту) у 30 человек, перенесших черепно-мозговую травму, пациентов средней и тяжелой степени тяжести, и сравнить его с у 10 человек из контрольной группы того же возраста, не получивших травм, начиная с 29 дней после травмы с целью в течение 7 дней и измеряя каждый раз примерно через 1, 3 и 6 месяцев после травмы, чтобы лучше понять степень и время цереброваскулярной реактивности ( CVR) в первые 6 месяцев после ЧМТ.
2. Сравнить изменения мозгового кровотока, связанные с черепно-мозговой травмой, с клинической магнитно-резонансной томографией (МРТ) и симптомами после сотрясения мозга, измеренными с помощью опросных анкет, осмотра невролога, тестирования для измерения мыслительных способностей и узнать о маркерах крови, связанных с черепно-мозговой травмой.
3. Измерить изменения CVR в продольном направлении до и после введения однократной дозы ингибитора фосфодиэстеразы 5, силденафила цитрата, до 4 временных точек исследования (первые 29 дней и примерно через 1, 3 и 6 месяцев после ЧМТ).
4. Сравнить измерения CVR с помощью fNIRS и BOLD MRI с гиперкапнией.
5. В сочетании с первичным измерением цереброваскулярной реактивности с помощью BOLD MRI, вторичные измерения цереброваскулярной проницаемости также будут проводиться с помощью DCE MRI.

Дизайн исследования Предложение представляет собой 24-месячный проект, в рамках которого исследователи проведут проспективное продольное обсервационное исследование с участием до 40 пациентов с острой ЧМТ и 10 здоровых лиц контрольной группы.

1. Военнослужащие WRNMMC, мужчины и женщины, получающие медицинскую помощь (действующая служба, ветераны или имеющие право на участие в программе DEERS) в возрасте от 18 до 55 лет с диагнозом черепно-мозговая травма (ЧМТ) средней или тяжелой степени (критерии Министерства обороны США) и здоровые добровольцы в возрасте от 18 до 55 лет.
2. Участники исследования в WRNMMC будут набраны из числа соответствующих критериям военных медицинских бенефициаров, представленных в WRNMMC ED или госпитализированных в WRNMMC по поводу ЧМТ в течение 1 недели после травмы (большинство через стационарную консультационную службу ЧМТ и, вероятно, по травматологической хирургии, нейрохирургии, ортопедии, неврологии, PMR и / или стационарное лечение внутренних болезней).

Процедуры:

Участники подпишут форму согласия, посетят запланированные посещения и получат 50 долларов США за каждый образец крови, взятый у участников во время каждого из до 4 посещений в течение 6-месячного периода.

Участники проведут беседу о своей травме и истории болезни, а также осмотр врачом-исследователем, сделают анализ мочи на беременность (если применимо), заполнят некоторые анкеты, пройдут некоторые тесты на память и мышление, сдадут образец крови и сделают некоторые изображения.

Магнитно-резонансная томография (МРТ). Одно МРТ до и примерно через 45 минут после приема одной дозы силденафила 50 мг. Каждый сеанс визуализации будет использовать гиперкапнию с использованием мешка Дугласа, оснащенного переключателем, позволяющим быстро переключаться каждую минуту с комнатного воздуха на 5% CO2, смешанный с комнатным воздухом, в течение 7 минут. Этот вид визуализации будет сделан во время 2 или 3 посещений. 29-дневный визит является необязательным, поэтому, если первый визит участника приходится на 30-дневный визит, он получит визуализацию во время этого визита, а затем еще раз во время 6-месячного визита. Нет визуализации при 90-дневном посещении.

• Также будут выполняться распространенные методы МРТ ЧМТ (например, 3D высокого разрешения, T1-взвешенное, T2, T2*, диффузионно-тензорное изображение, маркировка артериального спина), а также следующие последовательности:
• МРТ с динамическим контрастным усилением (DCE) с внутривенным введением контрастных веществ на основе гадолиния (GBCA) Участник идет в радиологию и получает гемолок и т. д. (тест на беременность, если женщина)

Структурная МРТ

Участник выходит из сканера, чтобы поместить кусочек рта/носовой зажим для MRI-BOLD c гиперкапнией.

Быстрый T1 для совместной регистрации, затем MRI-BOLD с гиперкапнией (10-15 мин) Участник выходит из сканера и снимает мундштук/назальный зажим. Затем, последовательность DCE, участнику вводят контрастное вещество через heplock/iv в сканере, и последовательность занимает около 15 минут.

ОБЩЕЕ время сканирования составляет примерно 75-90 мин.

Функциональная спектроскопия в ближней инфракрасной области (fNIRS) будет проводиться дважды во время каждого исследовательского визита, один раз до и один раз примерно через 45 минут после однократного приема силденафила 50 мг.

Исследование лекарства

Исследуемый препарат используется для активации изменения мозгового кровотока во время наблюдения и измерения цереброваскулярной реактивности.

Исследуемым препаратом будет силденафила цитрат (Viagra®, Pfizer. Инк.). В этом исследовании исследователи будут использовать таблетки по 50 мг для однократного приема при каждом посещении.

Сбор биологических образцов человека

Сыворотка и плазма (по 5 мл каждая) будут собираться при каждом посещении исследования (10 мл за посещение или до 40 мл в течение 180-дневного курса исследования).

Продолжительность участия в исследовании: участники, зачисленные в группу TBI, получат до четырех учебных визитов в течение примерно 6 месяцев и будут зачислены на этот период времени. Участникам контрольной группы без ЧМТ требуется только одно посещение, и они будут выписаны из исследования после завершения их исследовательского визита и регистрации результатов.

Риски и дискомфорт

fNIRS с гиперкапнией

Исследователи ожидают следующие несерьезные нежелательные явления (вероятно, с частотой событий < 5%):

1. Небольшой дискомфорт от ленты NIRS на голове
2. Небольшое тепло под лентой от светоизлучателей после ~ 30 минут тестирования
3. Тревога и/или паническая атака во время провокации гиперкапнией
4. Головная боль во время/после гиперкапнии.

Тем не менее, есть хорошо известные побочные эффекты. Ниже перечислены нежелательные явления, о которых сообщали не менее 2% пациентов, принимавших силденафил в гибкой дозе исследований фазы 2/3, и они были более распространены при дозе 100 мг, чем при более низкой дозе, чем будет использоваться в этом исследовании.

Побочные явления, связанные с силденафилом в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях Нежелательные явления % пациентов, принимавших силденафил, сообщивших о НЯ (n = 734) % пациентов, принимавших плацебо, сообщивших о НЯ (n = 725) Головная боль 16 % 4 % Приливы крови 10 % 1 % Диспепсия 7 % 2% Заложенность носа 4% 2% Инфекция мочевыводящих путей 3% 2% Нарушение зрения* 3% 0% Диарея 3% 1% Головокружение 2% 1% Сыпь 2% 1%

* Аномальное зрение: мягкое и преходящее, преимущественно цветовой оттенок зрения, но повышенная чувствительность к свету или нечеткость зрения. В этих исследованиях только один пациент был прекращен из-за аномального зрения.

Ортостатическая гипотензия является нечастым побочным эффектом терапии силденафилом. Дозы ВИАГРЫ выше 25 мг не следует принимать в течение 4 часов после приема альфа-блокатора.

Участникам исследования также будет предоставлена ​​контактная информация одного из врачей-исследователей.

Нейрокогнитивные тесты Тестирование имеет решающее значение для изучения влияния ЧМТ на память, поведение и функционирование. Все тесты будут проводиться обученным научным сотрудником или психометристом. Серьезных нежелательных явлений не ожидается.

Скука Усталость Разочарование

флеботомия

Обученный исследовательский персонал будет набирать 10 мл (2 чайные ложки) при каждом визите в рамках исследования. Возможные несерьезные нежелательные явления:

Кровотечение Синяк Инфекция

Магнитно-резонансная томография:

МРТ безопасно проводилась миллионам людей; субъекты исследования будут проверены на наличие металлических инородных тел или других противопоказаний, как и все клинические пациенты. Беременные женщины также будут исключены из участия в этих исследованиях МРТ.

Субъекты могут испытывать дискомфорт или тревогу, лежа в магните, и могут общаться с лаборантом МРТ. Участники будут иметь средства защиты органов слуха.

Контрастные агенты на основе гадолиния:

Риски включают местные побочные эффекты от внутривенного введения и введения контраста, системную реакцию на контрастные вещества для МРТ (менее распространенные, чем для контрастных веществ для КТ) и редкое, но серьезное заболевание, называемое нефрогенным системным фиброзом (НСФ).

Имеются более свежие описания отложения гадолиния в головном мозге после воздействия контрастных веществ для МРТ. Клиническая значимость (если таковая имеется) этого открытия в настоящее время неизвестна.

Снятие субъекта

Как указано в согласии и как будет объяснено субъектам, субъекты могут отказаться от участия в исследовании в любое время без объяснения причин. Порядок отзыва указан в согласительном документе.

Конфиденциальность

Все процедуры скрининга и регистрации будут проводиться в клиниках исследовательского центра. Весь набор и последующая деятельность, связанная с исследованием, включая личное взаимодействие с субъектами, будет проводиться в закрытом офисе. Все телефонные контакты будут осуществляться в закрытом помещении.

Защита конфиденциальности

Каждому субъекту будет присвоен числовой код для целей идентификации, относящихся к данным и биообразцам. Цифровой код не будет содержать идентификаторов (только цифровой код). Компьютерный файл, связывающий субъектов с присвоенным им числовым кодом, будет безопасно храниться в виде зашифрованного файла на защищенном паролем компьютере. Бумажные записи будут храниться в закрытых шкафах в закрытых офисных помещениях. Файлы ссылок будут храниться в течение всего срока исследования, а затем уничтожаться. Ни один субъект не будет указан в будущих публикациях как принимавший участие в этом исследовании.