Cerebrovaskulær reaktivitet vurdert med fNIRS som en biomarkør for TCVI etter akutt traumatisk hjerneskade i militæret

Bakgrunn og betydning:

For tiden lever mer enn 5,3 millioner amerikanere (eller 2% av befolkningen) med funksjonshemminger som følge av TBI. Blant OEF/OIF-veteraner har TBI-forekomstestimater så høye som 23 % blitt rapportert, med mild TBI (mTBI) som den vanligste.1 Dette forslaget tar for seg anbefalingene fra konsensus fra vitenskapelige konferanser ved å ta sikte på å utvikle en biomarkør for traumatisk cerebrovaskulær skade (TCVI) som kan være nyttig i kliniske studier av terapier.

Betydelige data peker på traumatisk cerebrovaskulær skade (TCVI) som ligger til grunn for en betydelig del av TBI-relatert funksjonshemming. 2 Den cerebrale vaskulaturen er et svært plastisk vev som gjør TCVI til et attraktivt mål for terapeutisk intervensjon etter TBI. Foreløpige studier indikerer at PDE5-hemmere som sildenafil (Viagra®) viser lovende behandling for cerebrovaskulær dysfunksjon etter TBI. 3,4

Etterforskerne tilpasset MR-blodoksygeneringsnivåavhengig (FET) med hyperkapniutfordring, til den bærbare, rimeligere, kontorbaserte Near InfraRed Spectroscopy (NIRS)-teknologien og inkorporerte hyperkapniutfordringen som den funksjonelle utfordringen med NIRS.

MRI- BOLD BOLD (med 5 % karbondioksid (CO2) hyperkapniutfordring via Douglas Bag-metoden) og fNIRS (også med 5 % CO2-hypercapnia-utfordring via Douglas Bag-metoden) ved traumatisk hjerneskade (TBI) og friske kontroller. De komplementære metodene gir lignende resultater med høy grad av korrelasjon hos TBI-pasienter sammenlignet med friske kontroller. 5 Nitrogenoksid (NO), den primære endogene vasodilatatoren i hjernen, spiller en fremtredende rolle. Spesifikke PDE5-hemmere har kommet i utbredt bruk, den første er Sildenafil (Viagra®) for behandling av erektil dysfunksjon og primær pulmonal hypertensjon. Den gunstige effekten av sildenafil er relatert til økt lokal CBF og forbedret nevrogenese, vaskulogenese og aksonal remodellering i peri-infarktsonen. 6-9 Til dags dato har det ikke vært noen longitudinelle studier av CVR ved bruk av funksjonell NIRS fra akutte til subakutte/kroniske stadier av TBI hos mennesker.

Mål med denne studien:

1. Å måle hjernens blodstrøm over tid ved hjelp av fNIRS (ved hjelp av lys i hodebunnen) med hyperkapniutfordring (som å holde pusten i omtrent ett minutt av gangen) hos 30 personer som har hatt en hjerneskade, moderate og alvorlige pasienter, og sammenligne det med det av 10 alderstilpassede uskadde kontroller, som starter så tidlig som innen 29 dager etter skade med målet om innen 7 dager og måler hver gang ca. 1, 3 og 6 måneder etter skade for å bedre forstå omfanget og tidspunktet for cerebrovaskulær reaktivitet ( CVR) de første 6 månedene etter TBI.
2. For å sammenligne hjerneskaderelaterte endringer i hjerneblodstrøm med klinisk magnetisk resonanstomografi (MRI) og post-hjernerystelsessymptomer målt ved spørreskjemaer, en nevrologs undersøkelse, testing for å måle tenkeevne og lære om blodmarkører assosiert med traumatisk hjerneskade.
3. For å måle endringer i CVR på langs før og etter en enkeltdoseadministrasjon av en fosfodiesterase 5-hemmer, sildenafilcitrat, opp til 4 studietidspunkter (første 29 dagers dager og ca. 1, 3 og 6 måneder etter TBI).
4. For å sammenligne CVR-målinger av fNIRS versus FET MRI med hypercapnia-utfordring.
5. I forbindelse med primær måling av cerebrovaskulær reaktivitet ved bruk av BOLD MRI, vil sekundær måling av cerebrovaskulær permeabilitet også samles inn ved bruk av DCE MR.

Studiedesign Forslaget er et 24-måneders prosjekt der etterforskerne skal gjennomføre en prospektiv, longitudinell, observasjonsstudie av opptil 40 akutte TBI-pasienter og 10 friske kontroller.

1. WRNMMC mannlige og kvinnelige begunstigede av militære helsetjenester (aktiv tjeneste, veteraner eller DEERS-kvalifisert) i alderen 18 til 55 år, som har en diagnose av moderat eller alvorlig (DoD-kriterier) traumatisk hjerneskade (TBI) og friske frivillige i alderen 18 til 55 år.
2. Studiedeltakere ved WRNMMC vil bli rekruttert fra kvalifiserte begunstigede militære helsetjenester som presenterer for WRNMMC ED eller innlagt på WRNMMC for TBI innen 1 uke etter skade (de fleste gjennom TBI døgnkonsultasjonstjeneste og sannsynligvis på traumekirurgi, nevrokirurgi, ortopedi, nevrologi, PMR og/ eller indremedisinske døgntjenester).

Prosedyrer:

Deltakerne vil signere et samtykkeskjema, delta på planlagte besøk og få betalt $50 for hver blodprøve som samles inn fra deltakerne ved hvert av de opptil 4 besøkene over en 6-månedersperiode.

Deltakerne vil få en oversikt over skaden og sykehistorien og undersøkelse av en studielege, ta en uringraviditetstest (hvis aktuelt), fylle ut noen spørreskjemaer, ha noen hukommelses- og tenketester, gi en blodprøve og ta noen bildediagnostikk.

Imaging Magnetic Resonance Imaging (MRI). Én MR før og etter ca. 45 minutter av én dose sildenafil 50 mg. Hver avbildningsøkt vil bruke hyperkapni ved hjelp av en Douglas-pose, utstyrt med en bryter for å tillate rask skifte hvert minutt fra romluft til 5 % CO2 blandet med romluft i løpet av 7 minutter. Denne typen avbildning vil bli utført ved 2 eller 3 av besøkene. Det 29-dagers besøket er valgfritt, så hvis deltakerens første besøk er ved det 30-dagers besøket, vil de ha bildediagnostikk ved det besøket og deretter igjen ved det 6-måneders besøket. Ingen bildebehandling ved det 90 dager lange besøket.

• Også vanlige TBI MR-teknikker vil bli utført (f.eks. høyoppløselig 3D T1-vektet, T2, T2*, diffusjonstensoravbildning, arteriell spinnmerking), samt følgende sekvenser:
• Dynamisk kontrastforsterket (DCE) MR med intravenøse gadoliniumbaserte kontrastmidler (GBCA) Deltaker går til radiologi og får heplock osv. (graviditetstest hvis kvinne)

Strukturell MR

Deltakeren kommer ut av skanneren for å plassere munnstykke/neseklips for MRI-BOLD c hyperkapni.

Rask T1 for samregistrering, deretter MRI-BOLD c hypercapnia challenge (10-15 min) Deltaker kommer ut av skanneren og tar av munnstykket/neseklemmen. Deretter, DCE-sekvensen, injiseres deltakeren med kontrastmiddelet gjennom en heplock/iv i skanneren og sekvensen tar ca. 15 min.

TOTAL skannertid er omtrent 75-90 min.

Funksjonell nær infrarød spektroskopi (fNIRS) vil bli utført to ganger ved hvert studiebesøk, én gang før og én gang ca. 45 minutter etter administrering av enkeltdose av sildenafil 50 mg.

Studer medisinering

Studiemedisinen brukes til å aktivere en endring i hjernens blodstrøm under observasjon og måling av cerebrovaskulær reaktivitet.

Studiemedisinen vil være sildenafilcitrat (Viagra®, Pfizer. Inc.). For denne studien vil etterforskerne bruke 50 mg tabletter for enkeltdoseadministrasjon ved hvert besøk.

Samling av menneskelige biologiske prøver

Serum og plasma (5 ml hver) vil bli samlet inn ved hvert studiebesøk (10 ml per besøk eller opptil 40 ml i løpet av studiens 180 dager).

Varighet på deltakelse i studien: Deltakere som er registrert i TBI-gruppen vil ha opptil fire studiebesøk over en periode på ca. 6 måneder og være påmeldt i så lang tid. Ikke-TBI-kontrolldeltakere krever bare ett enkelt besøk og vil bli utskrevet fra studien etter at studiebesøket deres er fullført og resultatene er registrert.

Risikoer og ubehag

fNIRS med hypercapnia-utfordring

Etterforskerne forventer følgende ikke-alvorlige bivirkninger (sannsynlig, med hendelsesrate < 5%):

1. Lett ubehag fra NIRS-båndet på hodet
2. Liten varme under båndet fra lysgiverne etter ~ 30 minutters testing
3. Angst og/eller panikkanfall under hyperkapniutfordring
4. Hodepine under/etter hyperkapniutfordring.

Imidlertid er det velkjente bivirkninger. Følgende lister opp bivirkningene rapportert av minst 2 % av pasientene som tok sildenafil i fase 2/3-studier med fleksibel dose, og var mer vanlige ved 100 mg dose enn ved lavere dose enn denne studien vil bruke.

Bivirkninger tilskrevet sildenafil i placebokontrollerte randomiserte studier Bivirkning % av pasienter på sildenafil som rapporterte AE (n = 734) % av pasienter på placebo som rapporterte AE (n = 725) Hodepine 16 % 4 % Rødming 10 % 1 % Dyspepsi 7 % 2 % tett nese 4 % 2 % urinveisinfeksjon 3 % 2 % unormalt syn* 3 % 0 % diaré 3 % 1 % svimmelhet 2 % 1 % utslett 2 % 1 %

*Unormalt syn: Mild og forbigående, overveiende fargeskjær for synet, men økt følsomhet for lys eller tåkesyn. I disse studiene var det bare én pasient som avbrøt behandlingen på grunn av unormalt syn.

Ortostatisk hypotensjon er en sjelden bivirkning av sildenafilbehandling. VIAGRA doser over 25 mg bør ikke tas innen 4 timer etter inntak av en alfablokker.

Studiedeltakere vil også få kontaktinformasjon for en av legene som er undersøkt av studien.

Nevrokognitive tester Testing er kritisk for å studere effekten av TBI på hukommelse, atferd og funksjon. All testing vil bli utført av en utdannet forskningsassistent eller psykometrist. Ingen alvorlige uønskede hendelser er forventet.

Kjedsomhet Fatigue Frustrasjon

Flebotomi

Opplært studiepersonell vil trekke 10 ml (2 teskjeer) ved hvert studiebesøk. Mulige ikke-alvorlige bivirkninger:

Blødning Blåmerker Infeksjon

Magnetisk resonansavbildning:

MR har blitt utført trygt hos millioner av personer; Forskere vil bli screenet for metalliske fremmedlegemer eller andre kontraindikasjoner, tilsvarende alle kliniske pasienter. Gravide kvinner vil også bli ekskludert fra å delta i disse forsknings-MR-ene.

Personer kan oppleve ubehag eller angst mens de ligger i magneten og kan kommunisere med MR-teknologen. Deltakerne vil ha hørselsvern.

Gadolinium-baserte kontrastmidler:

Risikoer inkluderer lokale bivirkninger fra IV-plassering og kontrastinjeksjon, systemisk reaksjon på MR-kontrastmidlene (mindre vanlig enn med CT-kontrastmidler), og en sjelden, men alvorlig sykdom kalt nefrogen systemisk fibrose (NSF).

Det har vært nyere beskrivelser av gadoliniumavsetning i hjernen etter eksponering for MR-kontrastmidler. Den kliniske betydningen (hvis noen) av denne oppdagelsen er foreløpig ukjent.

Emneuttak

Som angitt i samtykkene, og som vil bli forklart for forsøkspersonene, kan forsøkspersonene trekke seg fra studien når som helst uten forklaring. Prosedyre for tilbaketrekning fremgår av samtykkedokumentet.

Personvern

Alle screening- og påmeldingsprosedyrer vil bli utført i studiestedets klinikker. All rekruttering og påfølgende studierelaterte aktiviteter som involverer ansikt-til-ansikt interaksjoner med fag vil bli utført i et privat, lukket kontormiljø. Alle telefonkontakter vil foregå i et lukket rom.

Konfidensialitetsbeskyttelse

Hvert emne vil bli tildelt en numerisk kode for identifikasjonsformål knyttet til data og bioprøver. Den numeriske koden vil ikke inneholde identifikatorer (kun numerisk kode). En datafil som kobler emner til deres tildelte numeriske kode vil bli trygt lagret som en kryptert fil på en passordbeskyttet datamaskin. Papirjournaler vil bli oppbevart i låste skap i låste kontorlokaler. Koblingsfiler vil bli oppbevart så lenge studien varer og deretter ødelagt. Ingen emner vil bli identifisert i fremtidige publikasjoner som har deltatt i denne studien.