Az agyi érrendszeri reaktivitás értékelése az fNIRS-sel, mint a TCVI biomarkerével katonai akut traumás agysérülés után

Háttér és jelentősége:

Jelenleg több mint 5,3 millió amerikai (vagyis a lakosság 2%-a) él TBI miatt fogyatékossággal. Az OEF/OIF veteránok körében a TBI előfordulási gyakorisága akár 23%-ot is elérhet, és az enyhe TBI (mTBI) a leggyakoribb.1 Ez a javaslat a tudományos konferenciák konszenzusának ajánlásait célozza meg azzal, hogy kidolgozza a traumás cerebrovascularis sérülés (TCVI) biomarkerét, amely hasznos lehet a terápiák klinikai vizsgálataiban.

Jelentős adatok a TBI-vel összefüggő fogyatékosság jelentős részének hátterében álló traumás cerebrovascularis sérülésre (TCVI) utalnak. 2 Az agyi érrendszer egy erősen képlékeny szövet, amely a TCVI-t vonzó célponttá teszi a TBI utáni terápiás beavatkozáshoz. Az előzetes vizsgálatok azt mutatják, hogy a PDE5-gátlók, például a szildenafil (Viagra®) ígéretesnek bizonyulnak a TBI utáni agyi érrendszeri diszfunkció kezelésére. 3,4

A kutatók az MRI-véroxigenációs szinttől függő (BOLD) vizsgálatot hiperkapnia kihívással adaptálták a hordozható, olcsóbb, irodai Near InfraRed Spectroscopy (NIRS) technológiához, és beépítették a hypercapnia kihívást a NIRS funkcionális kihívásaként.

MRI-BOLD BOLD (5%-os szén-dioxid (CO2) hypercapnia provokációval a Douglas Bag módszerrel) és fNIRS (szintén 5% CO2 hypercapnia provokációval Douglas Bag módszerrel) traumás agysérülésben (TBI) és egészséges kontrollokban. A kiegészítő módszerek hasonló eredményeket adnak, magas fokú korrelációval a TBI-s betegekben az egészséges kontrollokhoz képest. 5 A nitrogén-oxid (NO), az agy elsődleges endogén értágítója, kiemelkedő szerepet játszik. A specifikus PDE5-inhibitorok széles körben elterjedtek, az első a Sildenafil (Viagra®) az erekciós zavarok és a primer pulmonális hipertónia kezelésére. A szildenafil jótékony hatása a megnövekedett lokális CBF-hez és a fokozott neurogenezishez, vasculogenezishez és axonális átépüléshez kapcsolódik a periinfarctus zónában. 6-9 Ez idáig nem végeztek longitudinális CVR-vizsgálatokat funkcionális NIRS-sel a TBI akuttól a szubakut/krónikus stádiumig.

A tanulmány céljai:

1. Az agy véráramlásának időbeli mérése fNIRS segítségével (a fejbőr fényeinek használatával) hypercapnia-kihívással (például kb. egy percig tartó légzésvisszatartás) 30 agysérülésen átesett, közepesen súlyos és súlyos betegeknél, és összehasonlítani 10, életkornak megfelelő, sérülésmentes kontrollcsoport, amely már a sérülést követő 29 napon belül kezdődik azzal a céllal, hogy 7 napon belül legyen, és minden alkalommal körülbelül 1, 3 és 6 hónappal a sérülés után mérve, hogy jobban megértsük az agyi érrendszeri reaktivitás mértékét és időzítését ( CVR) a TBI utáni első 6 hónapban.
2. Az agysérüléssel összefüggő agyi véráramlás-változások összehasonlítása klinikai mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és kérdőívekkel mért agyrázkódás utáni tünetekkel, neurológusi vizsgálattal, gondolkodási képességet mérő tesztekkel, valamint a traumás agysérüléshez kapcsolódó vérmarkerek megismerése.
3. A CVR változásainak longitudinális mérése a foszfodiészteráz-5-gátló, a szildenafil-citrát egyszeri dózisának beadása előtt és után, legfeljebb 4 vizsgálati időpontban (az első 29 napban és körülbelül 1, 3 és 6 hónappal a TBI után).
4. Az fNIRS-szel végzett CVR-mérések összehasonlítása a BOLD MRI-vel hypercapnia-kihívással.
5. A cerebrovaszkuláris reaktivitás BOLD MRI-vel végzett elsődleges mérésével együtt, a cerebrovaszkuláris permeabilitás másodlagos mérése is DCE MRI segítségével történik.

A vizsgálat felépítése A javaslat egy 24 hónapos projekt, amelyben a vizsgálók prospektív, longitudinális, megfigyeléses vizsgálatot végeznek legfeljebb 40 akut TBI-s beteg és 10 egészséges kontroll bevonásával.

1. WRNMMC férfi és női katonai egészségügyi ellátásban részesülők (aktív szolgálatra jogosultak, veteránok vagy DEERS-re jogosultak), 18 és 55 év közöttiek, akiknél mérsékelt vagy súlyos (DoD kritériumok) traumás agysérülést (TBI) diagnosztizáltak, valamint 18 és 55 év közötti egészséges önkéntesek.
2. A WRNMMC vizsgálatban résztvevőit a WRNMMC ED-nél jelentkező vagy a WRNMMC-ben TBI miatt felvett jogosultak közül választják ki a sérülést követő 1 héten belül (legtöbbször a TBI fekvőbeteg-szaktanácsadó szolgáltatásán keresztül, és valószínűleg traumasebészet, idegsebészet, ortopédia, neurológia, PMR és/ vagy belgyógyászati ​​fekvőbeteg-ellátás).

Eljárások:

A résztvevők aláírják a beleegyező nyilatkozatot, részt vesznek az ütemezett látogatásokon, és 50 USD-t fizetnek minden egyes vérminta után, amelyet a résztvevőktől vettek a legfeljebb 4 látogatás alkalmával egy 6 hónapos időszak alatt.

A résztvevők betekintést kapnak sérülésükről és kórtörténetükről, valamint vizsgálatot végeznek egy vizsgálati orvos által, vizeletben terhességi tesztet végeznek (ha van), kitöltenek néhány kérdőívet, memória- és gondolkodási teszteket végeznek, vérmintát adnak, és képalkotó vizsgálatot végeznek.

Képalkotó mágneses rezonancia képalkotás (MRI). Egy MRI egy 50 mg-os szildenafil adag előtt és után körülbelül 45 perccel. Minden képalkotó eljárás során hiperkapniát használnak Douglas táskával, amely kapcsolóval van felszerelve, amely lehetővé teszi a percenkénti gyors váltást a szobalevegőről a szobalevegővel kevert 5%-os CO2-ra 7 perc alatt. Ezt a fajta képalkotást 2 vagy 3 látogatás alkalmával készítik el. A 29 napos vizit nem kötelező, így ha a résztvevő első látogatása a 30 napos vizit alkalmával történik, akkor az adott látogatáskor, majd a 6 hónapos látogatáskor ismételten készítenek képalkotást. A 90 napos látogatáson nincs képalkotás.

• Szintén elterjedt TBI MRI technikákat végeznek majd (pl. nagy felbontású 3D T1 súlyozott, T2, T2*, diffúziós tenzoros képalkotás, artériás spin címkézés), valamint a következő szekvenciák:
• Dinamikus kontrasztanyagos (DCE) MRI intravénás gadolínium alapú kontrasztanyagokkal (GBCA) A résztvevő radiológiára megy, ahol heplock-ot kapnak stb. (nőknél terhességi teszt)

Strukturális MRI

A résztvevő kilép a szkennerből, hogy szájdarabot/orrclipet helyezzen el MRI-BOLD c hypercapnia miatt.

Gyors T1 a társregisztrációhoz, majd MRI-BOLD c hypercapnia kihívás (10-15 perc) A résztvevő kilép a szkennerből, és leveszi a szájrészt/orrcsipet. Ezt követően, DCE-szekvencia, a résztvevőbe a kontrasztanyagot injektálják a szkennerben lévő heplock/iv-en keresztül, és a szekvencia körülbelül 15 percig tart.

A TELJES szkenner ideje körülbelül 75-90 perc.

A funkcionális közeli infravörös spektroszkópiát (fNIRS) minden vizsgálati látogatás alkalmával kétszer kell elvégezni, egyszer az 50 mg-os szildenafil egyszeri dózisának beadása előtt és körülbelül 45 perccel azután.

Tanulmányozza a gyógyszeres kezelést

A vizsgálati gyógyszert az agyi véráramlás változásának aktiválására használják az agyi érrendszeri reaktivitás megfigyelése és mérése során.

A vizsgálati gyógyszer a szildenafil-citrát (Viagra®, Pfizer. Inc.). Ebben a vizsgálatban a vizsgálók 50 mg-os tablettákat használnak az egyszeri adag beadására minden vizit alkalmával.

Humán biológiai minták gyűjteménye

A szérumot és a plazmát (mindegyik 5 ml) minden vizsgálati látogatás alkalmával össze kell gyűjteni (látogatásonként 10 ml vagy a vizsgálat 180 napos időtartama alatt legfeljebb 40 ml).

A vizsgálatban való részvétel időtartama: A TBI-csoportba beiratkozott résztvevők legfeljebb négy tanulmányi látogatáson vehetnek részt egy körülbelül 6 hónapos időszak alatt, és ennyi ideig lesznek beiratkozva. A nem TBI-kontroll résztvevőknek csak egyetlen látogatásra van szükségük, és a tanulmányi látogatás befejezése és az eredmények rögzítése után elengedik őket a vizsgálatból.

Kockázatok és kellemetlenségek

fNIRS hypercapnia-problémával

A vizsgálók a következő, nem súlyos nemkívánatos eseményekre számítanak (valószínűleg, az események aránya <5%):

1. Enyhe kellemetlen érzés a NIRS szalag miatt a fejen
2. Kisebb melegedés a szalag alatt a fénykibocsátóktól ~ 30 perces tesztelés után
3. Szorongás és/vagy pánikroham hypercapnia-kihívás során
4. Fejfájás hypercapnia-kihívás alatt/után.

Vannak azonban jól ismert káros hatások. Az alábbiakban felsoroljuk azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyeket a szildenafilt szedő betegek legalább 2%-a jelentett a rugalmas dózisú 2/3 fázisú vizsgálatok során, és gyakrabban fordultak elő 100 mg-os dózisnál, mint az ebben a vizsgálatban alkalmazottnál alacsonyabb dózisnál.

A szildenafilnek tulajdonított nemkívánatos események placebo-kontrollos randomizált vizsgálatokban Mellékhatás A szildenafilt szedő betegek %-a számolt be mellékhatásról (n = 734) a placebóval kezelt betegek %-a számolt be mellékhatásról (n = 725) Fejfájás 16% 4% Kipirulás 10% 1% Dyspepsia 7% 2% Orrdugulás 4% 2% Húgyúti fertőzés 3% 2% Rendellenes látás* 3% 0% Hasmenés 3% 1% Szédülés 2% 1% Kiütések 2% 1%

*Kóros látás: Enyhe és átmeneti, túlnyomórészt színes árnyalatú látás, de fokozott fényérzékenység vagy homályos látás. Ezekben a vizsgálatokban csak egy beteg hagyta abba a kezelést kóros látás miatt.

Az ortosztatikus hipotenzió a szildenafil-terápia ritka mellékhatása. A 25 mg feletti VIAGRA adagokat nem szabad alfa-blokkoló bevételét követő 4 órán belül bevenni.

A vizsgálat résztvevői megkapják az egyik vizsgálatot végző orvos elérhetőségét is.

Neurokognitív tesztek A tesztelés kritikus fontosságú a TBI memóriára, viselkedésre és működésre gyakorolt ​​hatásának tanulmányozásában. Minden vizsgálatot képzett kutatói asszisztens vagy pszichometrikus végez. Súlyos nemkívánatos események nem várhatók.

Unalom Fáradtság Frusztráció

Érvágás

A képzett tanulmányozó személyzet minden tanulmányi látogatás alkalmával 10 ml-t (2 teáskanál) vesz fel. Lehetséges nem súlyos mellékhatások:

Vérzés Zúzódásos fertőzés

Mágneses rezonancia képalkotás:

MRI-t emberek millióinál végeztek biztonságosan; a kutatási alanyokat fémes idegentestek vagy egyéb ellenjavallatok szempontjából szűrik, hasonlóan minden klinikai beteghez. A terhes nőket szintén kizárják a kutatási MRI-vizsgálatokból.

Az alanyok kényelmetlenséget vagy szorongást tapasztalhatnak, miközben a mágnesben fekszenek, és kommunikálhatnak az MRI technológussal. A résztvevők hallásvédővel rendelkeznek.

Gadolínium alapú kontrasztanyagok:

A kockázatok közé tartoznak az intravénás behelyezés és a kontrasztinjekció helyi mellékhatásai, az MR kontrasztanyagokra adott szisztémás reakció (kevésbé gyakori, mint a CT kontrasztanyagok esetében), valamint egy ritka, de súlyos betegség, az úgynevezett nefrogén szisztémás fibrózis (NSF).

A közelmúltban leírták a gadolínium lerakódását az agyban MR kontrasztanyagokkal való érintkezés után. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége (ha van ilyen) jelenleg nem ismert.

Tárgy visszavonása

Amint az a hozzájárulásokban szerepel, és amint az alanyoknak elmagyarázzuk, az alanyok bármikor, magyarázat nélkül visszavonhatják részvételüket a vizsgálatban. A visszavonás menetét a hozzájáruló okirat tartalmazza.

Magánélet

Minden szűrési és beiratkozási eljárást a vizsgálati helyszíni klinikákon hajtanak végre. Az alanyokkal való személyes interakciót magában foglaló összes toborzási és későbbi tanulmányokkal kapcsolatos tevékenység privát, zárt irodai környezetben történik. Minden telefonos kapcsolatfelvétel zárt helyiségben történik.

Titoktartás védelme

Minden alanyhoz numerikus kód tartozik az adatokkal és biomintákkal kapcsolatos azonosítás céljából. A számkód nem tartalmaz azonosítót (csak számkód). Az alanyokat a hozzárendelt numerikus kódjukkal összekapcsoló számítógépes fájl biztonságosan titkosított fájlként kerül tárolásra egy jelszóval védett számítógépen. A papíralapú iratokat zárt irodahelyiségekben, zárt szekrényekben tárolják. Az összekapcsoló fájlokat a tanulmány élettartama alatt megőrzik, majd megsemmisítik. A jövőbeni publikációkban egyetlen alany sem szerepel úgy, hogy részt vett volna ebben a tanulmányban.