Reattività cerebrovascolare valutata con fNIRS come biomarcatore di TCVI dopo lesione cerebrale traumatica acuta in militare

Contesto e significato:

Attualmente, più di 5,3 milioni di americani (ovvero il 2% della popolazione) vivono con disabilità derivanti da trauma cranico. Tra i veterani OEF/OIF, sono state riportate stime di incidenza di trauma cranico fino al 23%, con trauma cranico lieve (mTBI) come il più comune.1 Questa proposta affronta le raccomandazioni del consenso delle conferenze scientifiche mirando a sviluppare un biomarcatore di danno cerebrovascolare traumatico (TCVI) che può essere utile negli studi clinici sulle terapie.

Dati sostanziali indicano lesioni cerebrovascolari traumatiche (TCVI) alla base di una parte significativa della disabilità correlata al trauma cranico. 2 La vascolarizzazione cerebrale è un tessuto altamente plastico che rende il TCVI un bersaglio attraente per l'intervento terapeutico dopo trauma cranico. Studi preliminari indicano che gli inibitori della PDE5 come il sildenafil (Viagra®) sono promettenti come trattamento per la disfunzione cerebrovascolare dopo TBI. 3,4

I ricercatori hanno adattato la MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) con la sfida dell'ipercapnia, alla tecnologia NIRS (Near InfraRed Spectroscopy) portatile, meno costosa, e hanno incorporato la sfida dell'ipercapnia come sfida funzionale con NIRS.

MRI-BOLD BOLD (con test di ipercapnia al 5% di anidride carbonica (CO2) tramite il metodo Douglas Bag) e fNIRS (anche con test di ipercapnia al 5% di CO2 tramite il metodo Douglas Bag) in lesioni cerebrali traumatiche (TBI) e controlli sani. I metodi complementari danno risultati simili con un alto grado di correlazione nei pazienti con trauma cranico rispetto ai controlli sani. 5 L'ossido nitrico (NO), il principale vasodilatatore endogeno nel cervello, svolge un ruolo di primo piano. Specifici inibitori della PDE5 sono entrati in uso diffuso, il primo è il Sildenafil (Viagra®) per il trattamento della disfunzione erettile e dell'ipertensione polmonare primaria. L'effetto benefico del sildenafil è correlato all'aumento del CBF locale e al potenziamento della neurogenesi, della vasculogenesi e del rimodellamento assonale nella zona peri-infartuale. 6-9 Ad oggi, non sono stati condotti studi longitudinali sulla CVR utilizzando la NIRS funzionale dallo stadio acuto a quello subacuto/cronico del TBI nell'uomo.

Obiettivi di questo studio:

1. Per misurare nel tempo il flusso sanguigno cerebrale utilizzando fNIRS (utilizzando luci sul cuoio capelluto) con ipercapnia challenge (come trattenere il respiro per circa un minuto alla volta) in 30 persone che hanno avuto una lesione cerebrale, pazienti moderati e gravi, e confrontarlo con quella di 10 controlli illesi di pari età, iniziando già entro 29 giorni dalla lesione con l'obiettivo di entro 7 giorni e misurando ogni volta a circa 1, 3 e 6 mesi dopo la lesione per comprendere meglio l'entità e la tempistica della reattività cerebrovascolare ( CVR) nei primi 6 mesi dopo trauma cranico.
2. Per confrontare i cambiamenti del flusso sanguigno cerebrale correlati alla lesione cerebrale con la risonanza magnetica clinica (MRI) e i sintomi post-concussivi misurati da questionari di indagine, esame di un neurologo, test per misurare la capacità di pensiero e conoscere i marcatori del sangue associati alla lesione cerebrale traumatica.
3. Per misurare i cambiamenti nella CVR longitudinalmente prima e dopo la somministrazione di una singola dose di un inibitore della fosfodiesterasi 5, citrato di sildenafil, fino a 4 punti temporali dello studio (primi 29 giorni giorni e circa 1, 3 e 6 mesi dopo TBI).
4. Per confrontare le misurazioni CVR di fNIRS rispetto a BOLD MRI con sfida ipercapnia.
5. Insieme alla misurazione primaria della reattività cerebrovascolare mediante BOLD MRI, verrà raccolta anche la misurazione secondaria della permeabilità cerebrovascolare mediante DCE MRI.

Disegno dello studio La proposta è un progetto di 24 mesi in cui i ricercatori condurranno uno studio prospettico, longitudinale e osservazionale su un massimo di 40 pazienti con trauma cranico acuto e 10 controlli sani.

1. Beneficiari di assistenza sanitaria militare maschile e femminile WRMMMC (in servizio attivo, veterani o DEERS ammissibili) di età compresa tra 18 e 55 anni, che presentano una diagnosi di trauma cranico (TBI) moderato o grave (criteri DoD) e volontari sani di età compresa tra 18 e 55 anni.
2. I partecipanti allo studio presso WRNMMC saranno reclutati da beneficiari sanitari militari idonei che si presentano al WRNMMC ED o ammessi a WRNMMC per trauma cranico entro 1 settimana dall'infortunio (la maggior parte attraverso il servizio di consulenza ospedaliera per trauma cranico e probabilmente su chirurgia traumatica, neurochirurgia, ortopedia, neurologia, PMR e / o servizi di ricovero di medicina interna).

Procedure:

I partecipanti firmeranno un modulo di consenso, parteciperanno alle visite programmate e saranno pagati $ 50 per ogni campione di sangue raccolto dai partecipanti a ciascuna delle visite fino a 4 per un periodo di 6 mesi.

I partecipanti avranno un'intervista sulla loro lesione e storia medica ed esame da parte di un medico dello studio, avranno un test di gravidanza sulle urine (se applicabile), completeranno alcuni questionari, avranno alcuni test di memoria e di pensiero, forniranno un campione di sangue e faranno alcune immagini.

Imaging Imaging a risonanza magnetica (MRI). Una risonanza magnetica prima e dopo circa 45 minuti di una dose di sildenafil 50 mg. Ogni sessione di imaging utilizzerà l'ipercapnia utilizzando una sacca Douglas, dotata di un interruttore per consentire un rapido passaggio ogni minuto dall'aria ambiente al 5% di CO2 miscelata con aria ambiente nell'arco di 7 minuti. Questo tipo di imaging verrà eseguito in 2 o 3 visite. La visita di 29 giorni è facoltativa, quindi se la prima visita del partecipante è alla visita di 30 giorni, avrà l'imaging a quella visita e poi di nuovo alla visita di 6 mesi. Nessuna diagnostica per immagini alla visita di 90 giorni.

• Verranno eseguite anche tecniche comuni di TBI MRI (ad es. 3D ad alta risoluzione pesata in T1, T2, T2*, imaging del tensore di diffusione, marcatura di spin arterioso), nonché le seguenti sequenze:
• Risonanza magnetica con mezzo di contrasto dinamico (DCE) con agenti di contrasto a base di gadolinio per via endovenosa (GBCA) Il partecipante si reca in radiologia e riceve un attacco di heplock, ecc. (test di gravidanza se femmina)

RM strutturale

Il partecipante esce dallo scanner per posizionare il pezzo orale/nasoclip per l'ipercapnia MRI-BOLD c.

Rapido T1 per la co-registrazione, quindi MRI-BOLD c hypercapnia challenge (10-15 min) Il partecipante esce dallo scanner e si toglie il boccaglio/clip nasale. Successivamente, sequenza DCE, al partecipante viene iniettato l'agente di contrasto attraverso un heplock/iv nello scanner e la sequenza dura circa 15 min.

Il tempo TOTALE dello scanner è di circa 75-90 min.

La spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) verrà eseguita due volte ad ogni visita dello studio, una prima e una volta circa 45 minuti dopo la somministrazione di una singola dose di sildenafil 50 mg.

Studia farmaci

Il farmaco in studio viene utilizzato per attivare un cambiamento nel flusso sanguigno cerebrale durante l'osservazione e la misurazione della reattività cerebrovascolare.

Il farmaco in studio sarà il citrato di sildenafil (Viagra®, Pfizer. Inc.). Per questo studio, i ricercatori utilizzeranno compresse da 50 mg per la somministrazione di una singola dose ad ogni visita.

Raccolta di campioni biologici umani

Il siero e il plasma (5 ml ciascuno) saranno raccolti ad ogni visita di studio (10 ml per visita o fino a 40 ml nel corso di 180 giorni dello studio).

Durata della partecipazione allo studio: i partecipanti arruolati nel gruppo TBI avranno fino a quattro visite di studio per un periodo di circa 6 mesi e saranno iscritti per quel periodo di tempo. I partecipanti al controllo non trauma cranico richiedono solo una singola visita e saranno dimessi dallo studio dopo che la loro visita di studio è stata completata e i risultati sono stati registrati.

Rischi e disagi

fNIRS con sfida ipercapnia

Gli investigatori prevedono i seguenti eventi avversi non gravi (probabilmente, con tasso di eventi <5%):

1. Leggero disagio dalla fascia NIRS sulla testa
2. Minore calore sotto la fascia dagli emettitori di luce dopo ~ 30 minuti di test
3. Ansia e/o attacco di panico durante il test di ipercapnia
4. Mal di testa durante/dopo la sfida dell'ipercapnia.

Tuttavia, ci sono effetti avversi ben noti. Di seguito sono elencati gli eventi avversi riportati da almeno il 2% dei pazienti che assumevano sildenafil negli studi di fase 2/3 a dose flessibile, e sono stati più comuni alla dose di 100 mg che alla dose più bassa rispetto a quella utilizzata da questo studio.

Eventi avversi attribuiti al sildenafil in studi randomizzati controllati con placebo Evento avverso % di pazienti trattati con sildenafil che hanno riportato eventi avversi (n = 734) % di pazienti trattati con placebo che hanno riportato eventi avversi (n = 725) Cefalea 16% 4% Vampate di calore 10% 1% Dispepsia 7% 2% Congestione nasale 4% 2% Infezione delle vie urinarie 3% 2% Visione anomala* 3% 0% Diarrea 3% 1% Vertigini 2% 1% Eruzione cutanea 2% 1%

* Visione anormale: lieve e transitoria, prevalentemente sfumata di colore alla vista, ma maggiore sensibilità alla luce o visione offuscata. In questi studi, solo un paziente ha interrotto a causa di una visione anomala.

L'ipotensione ortostatica è un effetto avverso raro della terapia con sildenafil. Le dosi di VIAGRA superiori a 25 mg non devono essere assunte entro 4 ore dall'assunzione di un alfa-bloccante.

Ai partecipanti allo studio verranno inoltre fornite le informazioni di contatto di uno dei medici sperimentatori dello studio.

Test neurocognitivi I test sono fondamentali per studiare l'effetto del trauma cranico sulla memoria, sul comportamento e sul funzionamento. Tutti i test saranno eseguiti da un assistente di ricerca qualificato o psicometrista. Non sono previsti eventi avversi gravi.

Noia Fatica Frustrazione

Flebotomia

Il personale dello studio addestrato preleverà 10 ml (2 cucchiaini da tè) ad ogni visita dello studio. Possibili eventi avversi non gravi:

Infezione da lividi sanguinanti

Risonanza magnetica:

La risonanza magnetica è stata eseguita in modo sicuro in milioni di persone; i soggetti della ricerca saranno sottoposti a screening per corpi estranei metallici o altre controindicazioni, simili a tutti i pazienti clinici. Anche le donne in gravidanza saranno escluse dalla partecipazione a queste risonanze magnetiche di ricerca.

I soggetti possono provare disagio o ansia mentre si trovano nel magnete e possono comunicare con il tecnico della risonanza magnetica. I partecipanti avranno una protezione dell'udito.

Agenti di contrasto a base di gadolinio:

I rischi includono effetti collaterali locali dovuti al posizionamento endovenoso e all'iniezione di contrasto, reazione sistemica agli agenti di contrasto MR (meno comuni rispetto agli agenti di contrasto CT) e una malattia rara ma grave chiamata fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).

Ci sono state descrizioni più recenti della deposizione di gadolinio nel cervello dopo l'esposizione ad agenti di contrasto MR. Il significato clinico (se esiste) di questa scoperta è attualmente sconosciuto.

Soggetto Ritiro

Come indicato nei consensi, e come verrà spiegato ai soggetti, i soggetti possono ritirare la loro partecipazione dallo studio, in qualsiasi momento, senza spiegazioni. La procedura per il recesso è indicata nel documento di consenso.

Riservatezza

Tutte le procedure di screening e di iscrizione saranno condotte nelle cliniche del sito dello studio. Tutte le attività di reclutamento e le successive attività relative allo studio che comportano interazioni faccia a faccia con i soggetti saranno condotte in un ambiente di ufficio privato a porte chiuse. Tutti i contatti telefonici verranno effettuati in un locale chiuso.

Tutela della riservatezza

Ad ogni soggetto verrà assegnato un codice numerico per l'identificazione dei dati e dei campioni biologici. Il codice numerico non conterrà identificatori (solo codice numerico). Un file informatico che collega i soggetti al loro codice numerico assegnato verrà archiviato in modo sicuro come file crittografato su un computer protetto da password. I documenti cartacei saranno conservati in armadi chiusi a chiave in uffici chiusi a chiave. I file di collegamento verranno conservati per tutta la durata dello studio e quindi distrutti. Nessun soggetto sarà identificato nelle pubblicazioni future come aver preso parte a questo studio.