Cerebrovaskulär reaktivitet bedömd med fNIRS som en biomarkör för TCVI efter akut traumatisk hjärnskada i militären

Bakgrund och betydelse:

För närvarande lever mer än 5,3 miljoner amerikaner (eller 2% av befolkningen) med funktionshinder till följd av TBI. Bland OEF/OIF-veteraner har uppskattningar av TBI-incidensen så hög som 23 % rapporterats, där mild TBI (mTBI) är den vanligaste.1 Detta förslag tar upp rekommendationerna från konsensus från vetenskapliga konferenser genom att syfta till att utveckla en biomarkör för traumatisk cerebrovaskulär skada (TCVI) som kan vara användbar i kliniska prövningar av terapier.

Betydande data pekar på traumatisk cerebrovaskulär skada (TCVI) som ligger bakom en betydande del av TBI-relaterad funktionsnedsättning. 2 Den cerebrala vaskulaturen är en mycket plastisk vävnad som gör TCVI till ett attraktivt mål för terapeutisk intervention efter TBI. Preliminära studier tyder på att PDE5-hämmare som sildenafil (Viagra®) visar lovande som behandling för cerebrovaskulär dysfunktion efter TBI. 3,4

Utredarna anpassade MRI-blodsyresättningsnivåberoende (BOLD) med hyperkapniutmaning till den bärbara, billigare, kontorsbaserade Near InfraRed Spectroscopy (NIRS)-teknologin och inkorporerade hyperkapniutmaning som den funktionella utmaningen med NIRS.

MRI- BOLD BOLD (med 5 % koldioxid (CO2) hyperkapniutmaning via Douglas Bag-metoden) och fNIRS (även med 5 % CO2-hypercapnia-utmaning via Douglas Bag-metoden) vid traumatisk hjärnskada (TBI) och friska kontroller. De kompletterande metoderna ger liknande resultat med en hög grad av korrelation hos TBI-patienter jämfört med friska kontroller. 5 Kväveoxid (NO), den primära endogena vasodilatorn i hjärnan, spelar en framträdande roll. Specifika PDE5-hämmare har kommit till utbredd användning, den första är Sildenafil (Viagra®) för behandling av erektil dysfunktion och primär pulmonell hypertoni. Den gynnsamma effekten av sildenafil är relaterad till ökad lokal CBF och förbättrad neurogenes, vaskulogenes och axonal ombyggnad i peri-infarktzonen. 6-9 Hittills har det inte gjorts några longitudinella studier av CVR med användning av funktionell NIRS från det akuta till det subakuta/kroniska stadiet av TBI hos människor.

Mål för denna studie:

1. Att mäta hjärnans blodflöde över tid med hjälp av fNIRS (med hjälp av ljus i hårbotten) med hyperkapniutmaning (som att hålla andan i ungefär en minut i taget) hos 30 personer som har haft en hjärnskada, måttliga och svåra patienter, och jämföra det med det av 10 åldersmatchade oskadade kontroller, med början så tidigt som inom 29 dagar efter skadan med målet att inom 7 dagar och mäta varje gång cirka 1, 3 och 6 månader efter skadan för att bättre förstå omfattningen och tidpunkten för cerebrovaskulär reaktivitet ( CVR) under de första 6 månaderna efter TBI.
2. För att jämföra hjärnskadarelaterade förändringar i blodflödet i hjärnan med klinisk magnetisk resonanstomografi (MRI) och post-hjärnskada symtom mätt med enkätenkäter, en neurologs undersökning, testning för att mäta tankeförmåga och lära sig om blodmarkörer associerade med traumatisk hjärnskada.
3. För att mäta förändringar i CVR longitudinellt före och efter administrering av en engångsdos av en fosfodiesteras 5-hämmare, sildenafilcitrat, upp till 4 studietidspunkter (första 29 dagarna dagar och cirka 1, 3 och 6 månader efter TBI).
4. För att jämföra CVR-mätningar av fNIRS kontra BOLD MRI med hyperkapniutmaning.
5. I samband med primär mätning av cerebrovaskulär reaktivitet med BOLD MRI, kommer sekundär mätning av cerebrovaskulär permeabilitet också att samlas in med DCE MRI.

Studiedesign Förslaget är ett 24-månadersprojekt där utredarna kommer att genomföra en prospektiv, longitudinell, observationsstudie av upp till 40 akuta TBI-patienter och 10 friska kontroller.

1. WRNMMC manliga och kvinnliga militära hälsovårdsmottagare (aktiv tjänst, veteraner eller DEERS berättigade) i åldrarna 18 till 55 år, med diagnosen måttlig eller svår (DoD-kriterier) traumatisk hjärnskada (TBI) och friska frivilliga i åldern 18 till 55 år.
2. Studiedeltagare vid WRNMMC kommer att rekryteras från kvalificerade militära hälsovårdsmottagare som presenterar sig för WRNMMC ED eller tas in på WRNMMC för TBI inom 1 vecka efter skada (de flesta genom TBI slutenvårdskonsulttjänster och troligen på traumakirurgi, neurokirurgi, ortopedi, neurologi, PMR och/ eller internmedicinska slutenvårdstjänster).

Tillvägagångssätt:

Deltagarna kommer att underteckna ett samtyckesformulär, delta i schemalagda besök och få 50 USD för varje blodprov som samlas in från deltagarna vid vart och ett av de upp till fyra besöken under en 6-månadersperiod.

Deltagarna kommer att få en genomgång av sin skada och sjukdomshistoria och undersökning av en studieläkare, ta ett uringraviditetstest (om tillämpligt), fylla i några frågeformulär, ha några minnes- och tanketester, ge ett blodprov och göra lite bildtagning.

Imaging Magnetic Resonance Imaging (MRT). En MRT före och efter ca 45 minuter av en dos sildenafil 50 mg. Varje avbildningssession kommer att använda hyperkapni med hjälp av en Douglas-påse, utrustad med en omkopplare för att möjliggöra snabb växling varje minut från rumsluft till 5 % CO2 blandat med rumsluft under 7 minuter. Denna typ av bildtagning kommer att göras vid 2 eller 3 av besöken. 29-dagarsbesöket är valfritt, så om deltagarens första besök är vid 30-dagarsbesöket kommer de att ha bildbehandling vid det besöket och sedan igen vid det 6-månadersbesöket. Ingen bildbehandling vid 90-dagarsbesöket.

• Även vanliga TBI MRI-tekniker kommer att utföras (t.ex. högupplöst 3D T1-viktad, T2, T2*, diffusionstensoravbildning, arteriell spinnmärkning), samt följande sekvenser:
• Dynamisk kontrastförstärkt (DCE) MRT med intravenösa gadoliniumbaserade kontrastmedel (GBCA) Deltagaren går till radiologi och får heplock etc. (graviditetstest om hon är kvinna)

Strukturell MRI

Deltagaren kommer ut ur skannern för att placera oral bit/näsklämma för MRI-BOLD c hyperkapni.

Snabb T1 för samregistrering, sedan MRI-BOLD c hypercapnia challenge (10-15 min) Deltagaren kommer ut ur skannern och tar av munstycket/näsklämman. Därefter, DCE-sekvensen, injiceras deltagaren med kontrastmedlet genom ett heplock/iv i skannern och sekvensen tar cirka 15 min.

TOTAL skannertid är cirka 75-90 min.

Funktionell nära infraröd spektroskopi (fNIRS) kommer att utföras två gånger vid varje studiebesök, en gång före och en gång cirka 45 minuter efter administrering av en engångsdos av sildenafil 50 mg.

Studera medicinering

Studiemedicinen används för att aktivera en förändring i hjärnans blodflöde under observation och mätning av cerebrovaskulär reaktivitet.

Studieläkemedlet kommer att vara sildenafilcitrat (Viagra®, Pfizer. Inc.). För denna studie kommer utredarna att använda 50 mg tabletter för administrering av engångsdos vid varje besök.

Samling av mänskliga biologiska prover

Serum och plasma (5 ml vardera) kommer att samlas in vid varje studiebesök (10 ml per besök eller upp till 40 ml under studiens 180 dagar).

Längd på deltagande i studien: Deltagare som är inskrivna i TBI-gruppen kommer att ha upp till fyra studiebesök under en period på cirka 6 månader och vara inskrivna under den tidsperioden. Icke-TBI-kontrolldeltagare kräver endast ett enda besök och kommer att skrivas ut från studien efter att deras studiebesök är avslutat och resultaten har registrerats.

Risker och obehag

fNIRS med hyperkapniutmaning

Utredarna förutser följande icke-allvarliga biverkningar (sannolikt, med händelsefrekvens < 5%):

1. Lätt obehag från NIRS-bandet på huvudet
2. Mindre värme under bandet från ljussändare efter ~ 30 minuters testning
3. Ångest och/eller panikattack under hyperkapniutmaning
4. Huvudvärk under/efter hyperkapniutmaning.

Det finns dock välkända negativa effekter. Följande listar de biverkningar som rapporterats av minst 2 % av patienterna som tog sildenafil i fas 2/3-studier med flexibel dos, och som var vanligare vid dosen 100 mg än vid lägre dos än den här studien kommer att använda.

Biverkningar tillskrivna sildenafil i placebokontrollerade randomiserade studier Biverkningar % av patienterna på sildenafil som rapporterade AE ​​(n = 734) % av patienterna på placebo som rapporterade AE ​​(n = 725) Huvudvärk 16 % 4 % Flushing 10 % 1 % Dyspepsi 7 % 2 % Nästäppa 4 % 2 % Urinvägsinfektion 3 % 2 % Onormal syn* 3 % 0 % Diarré 3 % 1 % Yrsel 2 % 1 % Utslag 2 % 1 %

*Onormal syn: Mild och övergående, övervägande färgton till synen, men ökad känslighet för ljus eller suddig syn. I dessa studier avbröt endast en patient behandlingen på grund av onormal syn.

Ortostatisk hypotoni är en sällsynt biverkning av sildenafilbehandling. VIAGRA doser över 25 mg ska inte tas inom 4 timmar efter att ha tagit en alfablockerare.

Studiedeltagare kommer också att få kontaktinformation för en av studiens utredares läkare.

Neurokognitiva tester Testning är avgörande för att studera effekten av TBI på minne, beteende och funktion. All testning kommer att utföras av en utbildad forskningsassistent eller psykometrist. Inga allvarliga biverkningar förväntas.

Tristess Trötthet Frustration

Flebotomi

Utbildad studiepersonal kommer att dra 10 ml (2 teskedar) vid varje studiebesök. Möjliga icke-allvarliga biverkningar:

Blödande blåmärken infektion

Magnetisk resonanstomografi:

MRT har utförts säkert på miljontals personer; Försökspersoner kommer att screenas för metalliska främmande kroppar eller andra kontraindikationer, liknande alla kliniska patienter. Gravida kvinnor kommer också att uteslutas från att delta i dessa MRI-undersökningar.

Försökspersoner kan uppleva obehag eller ångest när de ligger i magneten och kan kommunicera med MRT-teknikern. Deltagarna kommer att ha hörselskydd.

Gadoliniumbaserade kontrastmedel:

Riskerna inkluderar lokala biverkningar från IV-placering och kontrastinjektion, systemisk reaktion på MR-kontrastmedlen (mindre vanligt än med CT-kontrastmedel) och en sällsynt men allvarlig sjukdom som kallas nefrogen systemisk fibros (NSF).

Det har funnits nyare beskrivningar av gadoliniumavlagring i hjärnan efter exponering för MR-kontrastmedel. Den kliniska betydelsen (om någon) av denna upptäckt är för närvarande okänd.

Ämnesuttag

Som anges i samtyckena, och som kommer att förklaras för försökspersonerna, kan försökspersoner avbryta sitt deltagande från studien när som helst och utan förklaring. Tillvägagångssättet för återkallelse framgår av samtyckesdokumentet.

Integritet

Alla screening- och inskrivningsprocedurer kommer att utföras på studieplatsens kliniker. All rekrytering och efterföljande studierelaterade aktiviteter som involverar öga mot öga interaktioner med ämnen kommer att genomföras i en privat, stängd kontorsmiljö. Alla telefonkontakter kommer att ske i ett slutet rum.

Sekretessskydd

Varje försöksperson kommer att tilldelas en numerisk kod för identifieringsändamål som hänför sig till data och bioprover. Den numeriska koden kommer inte att innehålla några identifierare (endast numerisk kod). En datorfil som länkar försökspersoner till deras tilldelade numeriska kod kommer att lagras säkert som en krypterad fil på en lösenordsskyddad dator. Pappershandlingar kommer att förvaras i låsta skåp i låsta kontorsutrymmen. Länkande filer kommer att bevaras under hela studiens livstid och sedan förstöras. Inget ämne kommer att identifieras i framtida publikationer som har deltagit i denna studie.