Réactivité cérébrovasculaire évaluée avec fNIRS en tant que biomarqueur de TCVI après une lésion cérébrale traumatique aiguë chez les militaires

Contexte et signification :

Actuellement, plus de 5,3 millions d'Américains (ou 2% de la population) vivent avec des handicaps résultant d'un TBI. Parmi les vétérans OEF/OIF, des estimations de l'incidence des TBI atteignant 23 % ont été signalées, les TBI légers (mTBI) étant les plus courants.1 Cette proposition répond aux recommandations du consensus des conférences scientifiques en visant à développer un biomarqueur de la lésion cérébrovasculaire traumatique (TCVI) qui peut être utile dans les essais cliniques de thérapies.

Des données substantielles indiquent une lésion vasculaire cérébrale traumatique (TCVI) sous-jacente à une partie importante de l'invalidité liée au TBI. 2 Le système vasculaire cérébral est un tissu hautement plastique faisant du TCVI une cible attrayante pour une intervention thérapeutique après TBI. Des études préliminaires indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil (Viagra®) sont prometteurs comme traitement du dysfonctionnement cérébrovasculaire après TBI. 3,4

Les chercheurs ont adapté l'IRM-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) avec défi d'hypercapnie, à la technologie portable, moins coûteuse, de spectroscopie proche infrarouge (NIRS) et ont intégré le défi d'hypercapnie comme défi fonctionnel avec le NIRS.

MRI-BOLD BOLD (avec défi hypercapnie à 5 % de dioxyde de carbone (CO2) via la méthode du sac Douglas) et fNIRS (également avec défi hypercapnie à 5 % de CO2 via la méthode du sac Douglas) dans les lésions cérébrales traumatiques (TBI) et les témoins sains. Les méthodes complémentaires donnent des résultats similaires avec un haut degré de corrélation chez les patients TCC par rapport aux témoins sains. 5 L'oxyde nitrique (NO), le principal vasodilatateur endogène du cerveau, joue un rôle de premier plan. Des inhibiteurs spécifiques de la PDE5 sont largement utilisés, le premier est le sildénafil (Viagra®) pour le traitement de la dysfonction érectile et de l'hypertension pulmonaire primaire. L'effet bénéfique du sildénafil est lié à l'augmentation du CBF local et à l'amélioration de la neurogenèse, de la vasculogenèse et du remodelage axonal dans la zone péri-infarctus. 6-9 À ce jour, il n'y a pas eu d'études longitudinales de CVR utilisant le NIRS fonctionnel des stades aigus aux stades subaigus/chroniques du TBI chez l'homme.

Objectifs de cette étude :

1. Mesurer au fil du temps le flux sanguin cérébral à l'aide de fNIRS (en utilisant des lumières sur le cuir chevelu) avec un défi d'hypercapnie (comme retenir sa respiration pendant environ une minute à la fois) chez 30 personnes ayant subi une lésion cérébrale, des patients modérés et graves, et le comparer à celle de 10 témoins non blessés appariés selon l'âge, commençant dès les 29 jours suivant la blessure avec un objectif de moins de 7 jours et mesurant à chaque fois environ 1, 3 et 6 mois après la blessure pour mieux comprendre l'étendue et le moment de la réactivité cérébrovasculaire ( CVR) dans les 6 premiers mois après TBI.
2. Comparer les modifications du débit sanguin cérébral liées aux lésions cérébrales avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM) clinique et les symptômes post-commotionnels mesurés par des questionnaires d'enquête, un examen par un neurologue, des tests pour mesurer la capacité de réflexion et en savoir plus sur les marqueurs sanguins associés aux lésions cérébrales traumatiques.
3. Mesurer longitudinalement les modifications de la CVR avant et après l'administration d'une dose unique d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5, le citrate de sildénafil, jusqu'à 4 points temporels de l'étude (les 29 premiers jours et environ 1, 3 et 6 mois après le TBI).
4. Comparer les mesures CVR par fNIRS par rapport à l'IRM BOLD avec un défi d'hypercapnie.
5. En conjonction avec la mesure primaire de la réactivité cérébrovasculaire à l'aide de l'IRM BOLD, la mesure secondaire de la perméabilité cérébrovasculaire sera également collectée à l'aide de l'IRM DCE.

Conception de l'étude La proposition est un projet de 24 mois dans lequel les chercheurs mèneront une étude prospective, longitudinale et observationnelle portant sur jusqu'à 40 patients TBI aigus et 10 témoins sains.

1. Bénéficiaires de soins de santé militaires masculins et féminins du WRNMMC (service actif, vétérans ou éligibles au DEERS) âgés de 18 à 55 ans, présentant un diagnostic de lésion cérébrale traumatique modérée ou grave (critères du DoD) et volontaires sains âgés de 18 à 55 ans.
2. Les participants à l'étude au WRNMMC seront recrutés parmi les bénéficiaires de soins de santé militaires éligibles se présentant au WRNMMC ED ou admis au WRNMMC pour TBI dans la semaine suivant la blessure (la plupart par le biais d'un service de consultation pour patients hospitalisés TBI et probablement en chirurgie traumatologique, neurochirurgie, orthopédie, neurologie, PMR et / ou services d'hospitalisation en médecine interne).

Procédures:

Les participants signeront un formulaire de consentement, assisteront aux visites prévues et seront payés 50 $ pour chaque échantillon de sang prélevé sur les participants à chacune des 4 visites sur une période de 6 mois.

Les participants auront un entretien sur leur blessure et leurs antécédents médicaux et un examen par un médecin de l'étude, subiront un test de grossesse urinaire (le cas échéant), rempliront des questionnaires, subiront des tests de mémoire et de réflexion, donneront un échantillon de sang et feront de l'imagerie.

Imagerie Imagerie par Résonance Magnétique (IRM). Une IRM avant et après environ 45 minutes d'une dose de sildénafil 50 mg. Chaque séance d'imagerie utilisera l'hypercapnie à l'aide d'un sac Douglas, équipé d'un interrupteur pour permettre un passage rapide toutes les minutes de l'air ambiant à 5 % de CO2 mélangé à l'air ambiant pendant 7 minutes. Ce type d'imagerie sera effectué à 2 ou 3 des visites. La visite de 29 jours est facultative, donc si la première visite du participant est à la visite de 30 jours, il aura une imagerie lors de cette visite, puis à nouveau lors de la visite de 6 mois. Pas d'imagerie à la visite de 90 jours.

• Des techniques courantes d'IRM TBI seront également réalisées (par ex. 3D haute résolution pondérée T1, T2, T2*, tenseur de diffusion, marquage de spin artériel), ainsi que les séquences suivantes :
• IRM dynamique à contraste amélioré (DCE) avec des agents de contraste intraveineux à base de gadolinium (GBCA) Le participant se rend en radiologie et se fait heplock, etc. (test de grossesse si femme)

IRM structurelle

Le participant sort du scanner pour placer une pièce buccale/un pince-nez pour l'hypercapnie MRI-BOLD c.

T1 rapide pour co-enregistrement, puis challenge hypercapnie MRI-BOLD c (10-15 min) Le participant sort du scanner et retire l'embout buccal/pince-nez. Ensuite, séquence DCE, le participant est injecté avec l'agent de contraste à travers un heplock/iv dans le scanner et la séquence prend environ 15 min.

La durée TOTALE du scanner est d'environ 75 à 90 min.

La spectroscopie fonctionnelle dans le proche infrarouge (fNIRS) sera effectuée deux fois à chaque visite d'étude, une fois avant et une fois environ 45 minutes après l'administration d'une dose unique de sildénafil 50 mg.

Médicament à l'étude

Le médicament à l'étude est utilisé pour activer une modification du flux sanguin cérébral lors de l'observation et de la mesure de la réactivité cérébrovasculaire.

Le médicament à l'étude sera le citrate de sildénafil (Viagra®, Pfizer. Inc.). Pour cette étude, les investigateurs utiliseront des comprimés de 50 mg pour l'administration d'une dose unique à chaque visite.

Collection de spécimens biologiques humains

Le sérum et le plasma (5 ml chacun) seront prélevés à chaque visite d'étude (10 ml par visite ou jusqu'à 40 ml au cours des 180 jours de l'étude).

Durée de la participation à l'étude : Les participants inscrits au groupe TBI auront jusqu'à quatre visites d'étude sur une période d'environ 6 mois et seront inscrits pour cette durée. Les participants non-TBI Control n'ont besoin que d'une seule visite et seront sortis de l'étude une fois leur visite d'étude terminée et les résultats enregistrés.

Risques et Inconforts

fNIRS avec défi d'hypercapnie

Les enquêteurs anticipent les événements indésirables non graves suivants (probables, avec un taux d'événements < 5 %) :

1. Léger inconfort de la bande NIRS sur la tête
2. Chaleur mineure sous la bande des émetteurs de lumière après ~ 30 minutes de test
3. Anxiété et/ou attaque de panique lors d'un défi d'hypercapnie
4. Maux de tête pendant/après le défi de l'hypercapnie.

Cependant, il existe des effets indésirables bien connus. La liste suivante répertorie les événements indésirables signalés par au moins 2 % des patients prenant du sildénafil dans les études de phase 2/3 à dose variable, et étaient plus fréquents à la dose de 100 mg qu'à une dose inférieure à celle que cette étude utilisera.

Événements indésirables attribués au sildénafil dans des essais randomisés contrôlés par placebo Événement indésirable % de patients sous sildénafil signalant des EI (n = 734) % de patients sous placebo signalant des EI (n = 725) Maux de tête 16 % 4 % Bouffées vasomotrices 10 % 1 % Dyspepsie 7 % 2 % Congestion nasale 4 % 2 % Infection des voies urinaires 3 % 2 % Vision anormale* 3 % 0 % Diarrhée 3 % 1 % Étourdissements 2 % 1 % Éruption cutanée 2 % 1 %

*Vision anormale : Légère et transitoire, principalement teintée de couleur dans la vision, mais sensibilité accrue à la lumière ou vision floue. Dans ces études, un seul patient a arrêté en raison d'une vision anormale.

L'hypotension orthostatique est un effet indésirable peu fréquent du traitement par le sildénafil. Les doses de VIAGRA supérieures à 25 mg ne doivent pas être prises dans les 4 heures suivant la prise d'un alpha-bloquant.

Les participants à l'étude recevront également les coordonnées de l'un des médecins investigateurs de l'étude.

Tests neurocognitifs Les tests sont essentiels pour étudier l'effet du TBI sur la mémoire, le comportement et le fonctionnement. Tous les tests seront effectués par un assistant de recherche qualifié ou un psychométricien. Aucun événement indésirable grave n'est prévu.

Ennui Fatigue Frustration

Phlébotomie

Le personnel d'étude formé prélèvera 10 ml (2 cuillères à café) à chaque visite d'étude. Événements indésirables non graves possibles :

Saignement Ecchymose Infection

Imagerie par résonance magnétique:

L'IRM a été pratiquée en toute sécurité sur des millions de personnes ; les sujets de recherche seront dépistés pour les corps étrangers métalliques ou d'autres contre-indications, comme tous les patients cliniques. Les femmes enceintes seront également exclues de la participation à ces IRM de recherche.

Les sujets peuvent ressentir de l'inconfort ou de l'anxiété lorsqu'ils sont allongés dans l'aimant et peuvent communiquer avec le technologue en IRM. Les participants auront une protection auditive.

Agents de contraste à base de gadolinium :

Les risques comprennent les effets secondaires locaux du placement IV et de l'injection de contraste, la réaction systémique aux agents de contraste RM (moins fréquents qu'avec les agents de contraste CT) et une maladie rare mais grave appelée fibrose systémique néphrogénique (NSF).

Il y a eu des descriptions plus récentes de dépôts de gadolinium dans le cerveau après exposition à des agents de contraste RM. La signification clinique (le cas échéant) de cette découverte est actuellement inconnue.

Retrait du sujet

Comme indiqué dans les consentements, et comme cela sera expliqué aux sujets, les sujets peuvent retirer leur participation à l'étude, à tout moment, sans explication. La procédure de retrait est indiquée dans le document de consentement.

Confidentialité

Toutes les procédures de sélection et d'inscription seront menées dans les cliniques du site d'étude. Toutes les activités de recrutement et les activités ultérieures liées à l'étude impliquant des interactions en face à face avec les sujets seront menées dans un bureau privé à huis clos. Tous les contacts téléphoniques seront effectués dans une pièce fermée.

Protection de la confidentialité

Chaque sujet se verra attribuer un code numérique à des fins d'identification concernant les données et les échantillons biologiques. Le code numérique ne contiendra aucun identifiant (code numérique uniquement). Un fichier informatique reliant les sujets à leur code numérique attribué sera stocké en toute sécurité sous forme de fichier crypté sur un ordinateur protégé par un mot de passe. Les dossiers papier seront stockés dans des armoires verrouillées dans des bureaux verrouillés. Les fichiers de liaison seront conservés pendant toute la durée de l'étude, puis détruits. Aucun sujet ne sera identifié dans les publications futures comme ayant participé à cette étude.