Zerebrovaskuläre Reaktivität, bewertet mit fNIRS als Biomarker von TCVI nach akuter traumatischer Hirnverletzung beim Militär

Hintergrund und Bedeutung:

Derzeit leben mehr als 5,3 Millionen Amerikaner (oder 2 % der Bevölkerung) mit Behinderungen infolge von SHT. Unter OEF/OIF-Veteranen wurden TBI-Inzidenzschätzungen von bis zu 23 % gemeldet, wobei mildes TBI (mTBI) am häufigsten vorkommt.1 Dieser Vorschlag geht auf die Empfehlungen des Konsenses wissenschaftlicher Konferenzen ein, indem er darauf abzielt, einen Biomarker für traumatische zerebrovaskuläre Verletzungen (TCVI) zu entwickeln, der in klinischen Studien von Therapien nützlich sein kann.

Umfangreiche Daten deuten auf eine traumatische zerebrovaskuläre Verletzung (TCVI) hin, die einem erheblichen Teil der TBI-bedingten Behinderung zugrunde liegt. 2 Das zerebrale Gefäßsystem ist ein hochplastisches Gewebe, das TCVI zu einem attraktiven Ziel für therapeutische Interventionen nach TBI macht. Vorläufige Studien zeigen, dass PDE5-Hemmer wie Sildenafil (Viagra®) als Behandlung für zerebrovaskuläre Dysfunktion nach TBI vielversprechend sind. 3,4

Die Forscher passten MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) mit Hyperkapnie-Herausforderung an die tragbare, kostengünstigere, bürogestützte Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS)-Technologie an und integrierten die Hyperkapnie-Herausforderung als funktionelle Herausforderung mit NIRS.

MRI- BOLD BOLD (mit 5 % Kohlendioxid (CO2)-Hyperkapnie-Provokation nach der Douglas-Bag-Methode) und fNIRS (ebenfalls mit 5 % CO2-Hyperkapnie-Provokation nach der Douglas-Bag-Methode) bei Schädel-Hirn-Trauma (TBI) und gesunden Kontrollen. Die komplementären Methoden liefern ähnliche Ergebnisse mit einem hohen Korrelationsgrad bei SHT-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen. 5 Stickoxid (NO), der primäre endogene Vasodilatator im Gehirn, spielt eine herausragende Rolle. Spezifische PDE5-Hemmer sind weit verbreitet, der erste ist Sildenafil (Viagra®) zur Behandlung von erektiler Dysfunktion und primärer pulmonaler Hypertonie. Die vorteilhafte Wirkung von Sildenafil hängt mit einer erhöhten lokalen CBF und einer verstärkten Neurogenese, Vaskulogenese und axonalen Remodellierung in der Periinfarktzone zusammen. 6-9 Bisher gab es keine Längsschnittstudien zur CVR mit funktionellem NIRS vom akuten bis zum subakuten/chronischen Stadium des TBI beim Menschen.

Ziele dieser Studie:

1. Messung der Gehirndurchblutung im Laufe der Zeit mit fNIRS (unter Verwendung von Lichtern auf der Kopfhaut) mit Hyperkapnie-Herausforderung (wie das Anhalten des Atems für jeweils etwa eine Minute) bei 30 Personen mit einer Hirnverletzung, mittelschweren und schweren Patienten, und Vergleich damit die von 10 gleichaltrigen unverletzten Kontrollen, beginnend bereits innerhalb von 29 Tagen nach der Verletzung mit dem Ziel innerhalb von 7 Tagen und Messung jedes Mal etwa 1, 3 und 6 Monate nach der Verletzung, um das Ausmaß und den Zeitpunkt der zerebrovaskulären Reaktivität besser zu verstehen ( CVR) in den ersten 6 Monaten nach SHT.
2. Vergleich von Veränderungen des Gehirnblutflusses im Zusammenhang mit Hirnverletzungen mit klinischer Magnetresonanztomographie (MRT) und postkonkussiven Symptomen, die anhand von Fragebögen gemessen wurden, einer neurologischen Untersuchung, Tests zur Messung der Denkfähigkeit und Informationen zu Blutmarkern im Zusammenhang mit traumatischen Hirnverletzungen.
3. Längsschnittliche Messung der CVR-Veränderungen vor und nach Verabreichung einer Einzeldosis eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors, Sildenafilcitrat, bis zu 4 Studienzeitpunkte (erste 29 Tage Tage und ungefähr 1, 3 und 6 Monate nach TBI).
4. Vergleich von CVR-Messungen durch fNIRS mit BOLD-MRT mit Hyperkapnie-Herausforderung.
5. In Verbindung mit der primären Messung der zerebrovaskulären Reaktivität mittels BOLD-MRT wird auch die sekundäre Messung der zerebrovaskulären Permeabilität mittels DCE-MRT erfasst.

Studiendesign Der Vorschlag ist ein 24-monatiges Projekt, in dem die Forscher eine prospektive Längsschnitt-Beobachtungsstudie mit bis zu 40 akuten SHT-Patienten und 10 gesunden Kontrollpersonen durchführen werden.

1. Männliche und weibliche WRNMMC-Militärkrankenpflegeempfänger (aktiver Dienst, Veteranen oder DEERS-berechtigt) im Alter von 18 bis 55 Jahren mit einer Diagnose einer mittelschweren oder schweren (DoD-Kriterien) traumatischen Hirnverletzung (TBI) und gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 55 Jahren.
2. Die Studienteilnehmer am WRNMMC werden aus berechtigten Leistungsempfängern der militärischen Gesundheitsversorgung rekrutiert, die sich innerhalb von 1 Woche nach der Verletzung beim WRNMMC ED vorstellen oder wegen TBI zum WRNMMC zugelassen werden (die meisten durch den stationären TBI-Beratungsdienst und wahrscheinlich in den Bereichen Unfallchirurgie, Neurochirurgie, Orthopädie, Neurologie, PMR und/ oder internistische stationäre Leistungen).

Verfahren:

Die Teilnehmer unterschreiben eine Einverständniserklärung, nehmen an geplanten Besuchen teil und erhalten 50 US-Dollar für jede Blutprobe, die den Teilnehmern bei jedem der bis zu 4 Besuche über einen Zeitraum von 6 Monaten entnommen wird.

Die Teilnehmerinnen werden von einem Studienarzt zu ihrer Verletzung und Krankengeschichte befragt und untersucht, ein Urin-Schwangerschaftstest (falls zutreffend) durchgeführt, einige Fragebögen ausgefüllt, einige Gedächtnis- und Denktests durchgeführt, eine Blutprobe entnommen und eine Bildgebung durchgeführt.

Bildgebung Magnetresonanztomographie (MRT). Ein MRT vor und nach etwa 45 Minuten einer Dosis Sildenafil 50 mg. Bei jeder Bildgebungssitzung wird Hyperkapnie mit einem Douglas-Beutel verwendet, der mit einem Schalter ausgestattet ist, um über einen Zeitraum von 7 Minuten jede Minute ein schnelles Umschalten von Raumluft auf 5 % CO2 gemischt mit Raumluft zu ermöglichen. Diese Art der Bildgebung wird bei 2 oder 3 der Besuche durchgeführt. Der 29-Tage-Besuch ist optional. Wenn der erste Besuch des Teilnehmers also beim 30-Tage-Besuch stattfindet, wird er bei diesem Besuch und dann erneut beim 6-Monats-Besuch bildgebend behandelt. Keine Bildgebung beim 90-Tage-Besuch.

• Es werden auch gängige SHT-MRT-Techniken durchgeführt (z. hochauflösendes 3D T1-gewichtet, T2, T2*, Diffusion Tensor Imaging, Arterial Spin Labeling), sowie folgende Sequenzen:
• Dynamische kontrastverstärkte (DCE) MRT mit intravenösen Gadolinium-basierten Kontrastmitteln (GBCAs) Die Teilnehmerin geht zur Radiologie und bekommt Heplock usw. (Schwangerschaftstest bei Frauen)

Strukturelle MRT

Der Teilnehmer kommt aus dem Scanner, um ein Mundstück/eine Nasenklammer für MRT-BOLD c Hyperkapnie zu platzieren.

Schnelles T1 zur Co-Registrierung, dann MRT-BOLD c Hyperkapnie-Challenge (10-15 min) Der Teilnehmer kommt aus dem Scanner und nimmt das Mundstück/den Nasenclip ab. Als nächstes, DCE-Sequenz, wird dem Teilnehmer das Kontrastmittel durch einen Heplock/iv im Scanner injiziert und die Sequenz dauert etwa 15 Minuten.

GESAMTE Scannerzeit beträgt ca. 75-90 min.

Bei jedem Studienbesuch wird zweimal eine funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) durchgeführt, einmal vor und einmal etwa 45 Minuten nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Sildenafil.

Medikation studieren

Die Studienmedikation wird verwendet, um während der Beobachtung und Messung der zerebrovaskulären Reaktivität eine Veränderung der Hirndurchblutung zu aktivieren.

Das Studienmedikament wird Sildenafilcitrat (Viagra®, Pfizer. Inc.). Für diese Studie verwenden die Prüfärzte 50-mg-Tabletten für die Einzeldosisverabreichung bei jedem Besuch.

Sammlung menschlicher biologischer Proben

Serum und Plasma (jeweils 5 ml) werden bei jedem Studienbesuch gesammelt (10 ml pro Besuch oder bis zu 40 ml über den 180-tägigen Studienverlauf).

Dauer der Teilnahme an der Studie: Teilnehmer, die in die TBI-Gruppe eingeschrieben sind, erhalten bis zu vier Studienbesuche über einen Zeitraum von ungefähr 6 Monaten und werden für diesen Zeitraum eingeschrieben. Nicht-SHT-Kontrollteilnehmer benötigen nur einen einzigen Besuch und werden aus der Studie entlassen, nachdem ihr Studienbesuch abgeschlossen ist und die Ergebnisse aufgezeichnet wurden.

Risiken und Unannehmlichkeiten

fNIRS mit Hyperkapnie-Herausforderung

Die Prüfärzte erwarten die folgenden nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (wahrscheinlich, mit einer Ereignisrate < 5 %):

1. Leichte Beschwerden durch das NIRS-Band am Kopf
2. Leichte Wärme unter dem Band von den Lichtsendern nach ca. 30 Minuten Testzeit
3. Angst und/oder Panikattacke während einer Hyperkapnie-Provokation
4. Kopfschmerzen während/nach Hyperkapnie-Provokation.

Es gibt jedoch allgemein anerkannte Nebenwirkungen. Im Folgenden sind die unerwünschten Ereignisse aufgeführt, die von mindestens 2 % der Patienten berichtet wurden, die Sildenafil in Phase-2/3-Studien mit flexibler Dosierung einnahmen, und die bei der 100-mg-Dosis häufiger auftraten als bei einer niedrigeren Dosis als in dieser Studie verwendet wird.

Sildenafil zugeschriebene Nebenwirkungen in placebokontrollierten, randomisierten Studien Nebenwirkung % der Patienten unter Sildenafil, die über UE berichteten (n = 734) % der Patienten unter Placebo, die über UE berichteten (n = 725) Kopfschmerzen 16 % 4 % Flush 10 % 1 % Dyspepsie 7 % 2 % Verstopfte Nase 4 % 2 % Harnwegsinfektion 3 % 2 % Sehstörungen* 3 % 0 % Durchfall 3 % 1 % Schwindel 2 % 1 % Hautausschlag 2 % 1 %

*Anormales Sehen: Leicht und vorübergehend, überwiegend Farbstich beim Sehen, aber erhöhte Lichtempfindlichkeit oder verschwommenes Sehen. In diesen Studien brach nur ein Patient die Behandlung aufgrund von Sehstörungen ab.

Orthostatische Hypotonie ist eine seltene Nebenwirkung der Sildenafil-Therapie. VIAGRA-Dosen über 25 mg sollten nicht innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme eines Alpha-Blockers eingenommen werden.

Die Studienteilnehmer erhalten auch die Kontaktinformationen für einen der Prüfärzte der Studie.

Neurokognitive Tests Tests sind entscheidend für die Untersuchung der Wirkung von TBI auf Gedächtnis, Verhalten und Funktion. Alle Tests werden von einem ausgebildeten Forschungsassistenten oder Psychometriker durchgeführt. Es sind keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu erwarten.

Langeweile Müdigkeit Frustration

Aderlass

Geschultes Studienpersonal entnimmt bei jedem Studienbesuch 10 ml (2 Teelöffel). Mögliche nicht schwerwiegende Nebenwirkungen:

Blutende Blutergüsse Infektion

Magnetresonanztomographie:

MRT wurde bei Millionen von Menschen sicher durchgeführt; Forschungssubjekte werden ähnlich wie alle klinischen Patienten auf metallische Fremdkörper oder andere Kontraindikationen untersucht. Schwangere Frauen werden ebenfalls von der Teilnahme an diesen Forschungs-MRTs ausgeschlossen.

Die Probanden können beim Liegen im Magneten Unbehagen oder Angst verspüren und mit dem MRT-Techniker kommunizieren. Die Teilnehmer erhalten einen Gehörschutz.

Gadolinium-basierte Kontrastmittel:

Zu den Risiken gehören lokale Nebenwirkungen durch intravenöse Platzierung und Kontrastmittelinjektion, systemische Reaktionen auf die MR-Kontrastmittel (seltener als bei CT-Kontrastmitteln) und eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung namens nephrogene systemische Fibrose (NSF).

Neuere Beschreibungen von Gadolinium-Ablagerungen im Gehirn nach Exposition gegenüber MR-Kontrastmitteln liegen vor. Die klinische Bedeutung (falls vorhanden) dieser Entdeckung ist derzeit nicht bekannt.

Betreff Widerruf

Wie in den Einwilligungen angegeben und den Probanden erklärt wird, können die Probanden ihre Teilnahme an der Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen. Das Widerrufsverfahren ist in der Einwilligungserklärung angegeben.

Privatsphäre

Alle Screening- und Aufnahmeverfahren werden in den Kliniken des Studienzentrums durchgeführt. Alle Rekrutierungs- und nachfolgenden studienbezogenen Aktivitäten, die persönliche Interaktionen mit den Probanden beinhalten, werden in einer privaten, geschlossenen Büroumgebung durchgeführt. Alle telefonischen Kontakte werden in einem geschlossenen Raum durchgeführt.

Vertraulichkeitsschutz

Jedem Probanden wird zu Identifikationszwecken in Bezug auf Daten und Bioproben ein numerischer Code zugewiesen. Der Zahlencode enthält keine Identifikatoren (nur Zahlencode). Eine Computerdatei, die Subjekte mit ihrem zugewiesenen Zahlencode verknüpft, wird sicher als verschlüsselte Datei auf einem passwortgeschützten Computer gespeichert. Papieraufzeichnungen werden in verschlossenen Schränken in verschlossenen Büroräumen aufbewahrt. Verknüpfungsdateien werden für die Dauer der Studie aufbewahrt und dann vernichtet. In zukünftigen Veröffentlichungen wird kein Proband als Teilnehmer dieser Studie identifiziert.