Cerebrovasculaire reactiviteit beoordeeld met fNIRS als een biomarker van TCVI na acuut traumatisch hersenletsel in het leger

Achtergrond en betekenis:

Momenteel leven meer dan 5,3 miljoen Amerikanen (of 2% van de bevolking) met een handicap als gevolg van TBI. Onder OEF/OIF-veteranen zijn TBI-incidentieschattingen van wel 23% gerapporteerd, waarbij milde TBI (mTBI) de meest voorkomende is.1 Dit voorstel komt tegemoet aan de aanbevelingen van de consensus van wetenschappelijke conferenties door te streven naar de ontwikkeling van een biomarker van traumatisch cerebrovasculair letsel (TCVI) die nuttig kan zijn in klinische trials van therapieën.

Substantiële gegevens wijzen op traumatisch cerebrovasculair letsel (TCVI) dat ten grondslag ligt aan een aanzienlijk deel van TBI-gerelateerde invaliditeit. 2 De cerebrale vasculatuur is een zeer plastisch weefsel waardoor TCVI een aantrekkelijk doelwit is voor therapeutische interventie na TBI. Voorlopige studies geven aan dat PDE5-remmers zoals sildenafil (Viagra®) veelbelovend zijn als behandeling voor cerebrovasculaire disfunctie na TBI. 3,4

De onderzoekers pasten MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) met hypercapnie-uitdaging aan naar de draagbare, goedkopere, op kantoor gebaseerde Near InfraRed Spectroscopy (NIRS)-technologie en namen hypercapnie-uitdaging op als de functionele uitdaging met NIRS.

MRI-BOLD BOLD (met 5% kooldioxide (CO2) hypercapnie-uitdaging via de Douglas Bag-methode) en fNIRS (ook met 5% CO2-hypercapnie-uitdaging via de Douglas Bag-methode) bij traumatisch hersenletsel (TBI) en gezonde controles. De complementaire methoden geven vergelijkbare resultaten met een hoge mate van correlatie bij TBI-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 5 Stikstofmonoxide (NO), de primaire endogene vasodilatator in de hersenen, speelt een prominente rol. Specifieke PDE5-remmers worden op grote schaal gebruikt, de eerste is Sildenafil (Viagra®) voor de behandeling van erectiestoornissen en primaire pulmonale hypertensie. Het gunstige effect van sildenafil houdt verband met verhoogde lokale CBF en verbeterde neurogenese, vasculogenese en axonale remodellering in de peri-infarctzone. 6-9 Tot op heden zijn er geen longitudinale studies geweest van CVR met behulp van functionele NIRS van de acute tot de subacute/chronische stadia van TBI bij mensen.

Doelstellingen van deze studie:

1. Om in de loop van de tijd de doorbloeding van de hersenen te meten met behulp van fNIRS (met behulp van lichten op de hoofdhuid) met hypercapnie-uitdaging (zoals adem inhouden gedurende ongeveer een minuut per keer) bij 30 mensen met hersenletsel, matige en ernstige patiënten, en vergelijk het met die van 10 niet-gewonde controles van dezelfde leeftijd, beginnend binnen 29 dagen na het letsel met als doel binnen 7 dagen en elke keer gemeten op ongeveer 1, 3 en 6 maanden na het letsel om de omvang en timing van cerebrovasculaire reactiviteit beter te begrijpen ( CVR) in de eerste 6 maanden na TBI.
2. Om veranderingen in de hersendoorbloeding die verband houden met hersenletsel te vergelijken met klinische magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en post-concussieve symptomen gemeten door vragenlijsten, een neuroloogonderzoek, tests om het denkvermogen te meten en meer te weten te komen over bloedmarkers die verband houden met traumatisch hersenletsel.
3. Om veranderingen in CVR longitudinaal te meten vóór en na toediening van een enkele dosis van een fosfodiësterase 5-remmer, sildenafilcitraat, tot 4 studietijdstippen (eerste 29 dagen dagen en ongeveer 1, 3 en 6 maanden na TBI).
4. Om CVR-metingen door fNIRS te vergelijken met BOLD MRI met hypercapnie-uitdaging.
5. Naast primaire meting van cerebrovasculaire reactiviteit met behulp van BOLD MRI, zal ook secundaire meting van cerebrovasculaire permeabiliteit worden verzameld met behulp van DCE MRI.

Studieontwerp Het voorstel is een project van 24 maanden waarin de onderzoekers een prospectieve, longitudinale, observationele studie zullen uitvoeren van maximaal 40 acute TBI-patiënten en 10 gezonde controles.

1. WRNMMC mannelijke en vrouwelijke begunstigden van militaire gezondheidszorg (actieve dienst, veteranen of DEERS die in aanmerking komen) in de leeftijd van 18 tot 55 jaar, met een diagnose van matig of ernstig (DoD-criteria) traumatisch hersenletsel (TBI) en gezonde vrijwilligers in de leeftijd van 18 tot 55 jaar.
2. Studiedeelnemers bij WRNMMC zullen worden gerekruteerd uit in aanmerking komende militaire gezondheidszorgbegunstigden die zich presenteren aan de WRNMMC ED of toegelaten tot WRNMMC voor TBI binnen 1 week na verwonding (de meeste via TBI intramurale consultatiedienst en waarschijnlijk op traumachirurgie, neurochirurgie, orthopedie, neurologie, PMR en / of interne geneeskunde intramurale diensten).

Procedures:

Deelnemers ondertekenen een toestemmingsformulier, wonen geplande bezoeken bij en ontvangen $ 50 voor elk bloedmonster dat van deelnemers wordt afgenomen bij elk van de maximaal 4 bezoeken gedurende een periode van 6 maanden.

Deelnemers krijgen een onderzoek over hun verwonding en medische geschiedenis en onderzoek door een onderzoeksarts, ondergaan een urine-zwangerschapstest (indien van toepassing), vullen enkele vragenlijsten in, ondergaan enkele geheugen- en denktesten, geven een bloedmonster af en doen wat beeldvorming.

Beeldvorming Magnetic Resonance Imaging (MRI). Eén MRI voor en na ongeveer 45 minuten van één dosis sildenafil 50 mg. Elke beeldvormingssessie maakt gebruik van hypercapnie met behulp van een Douglas-zak, uitgerust met een schakelaar om gedurende 7 minuten snel elke minuut te kunnen overschakelen van kamerlucht naar 5% CO2 gemengd met kamerlucht. Dit soort beeldvorming zal worden gedaan bij 2 of 3 van de bezoeken. Het bezoek van 29 dagen is optioneel, dus als het eerste bezoek van de deelnemer tijdens het bezoek van 30 dagen is, zal er beeldvorming plaatsvinden tijdens dat bezoek en vervolgens opnieuw tijdens het bezoek van 6 maanden. Geen beeldvorming bij het bezoek van 90 dagen.

• Ook worden veel voorkomende TBI MRI-technieken uitgevoerd (bijv. hoge-resolutie 3D T1-gewogen, T2, T2*, diffusie tensor beeldvorming, arteriële spin-labeling), evenals de volgende sequenties:
• Dynamische contrastversterkte (DCE) MRI met intraveneuze contrastmiddelen op basis van gadolinium (GBCA's) Deelnemer gaat naar radiologie en krijgt heplock, etc. (zwangerschapstest als vrouw)

Structurele MRI

Deelnemer komt uit scanner om mondstuk/neusklem te plaatsen voor MRI-BOLD c hypercapnie.

Snelle T1 voor co-registratie, daarna MRI-BOLD c hypercapnie challenge (10-15 min) Deelnemer komt uit de scanner en neemt mondstuk/neusklem af. Vervolgens, DCE-reeks, wordt de deelnemer geïnjecteerd met het contrastmiddel via een heplock / iv in de scanner en de reeks duurt ongeveer 15 minuten.

TOTALE scannertijd is ongeveer 75-90 minuten.

Functionele nabij-infraroodspectroscopie (fNIRS) zal tweemaal worden uitgevoerd bij elk studiebezoek, eenmaal vóór en eenmaal ongeveer 45 minuten na toediening van een enkelvoudige dosis sildenafil 50 mg.

Medicatie bestuderen

De onderzoeksmedicatie wordt gebruikt om een ​​verandering in de doorbloeding van de hersenen te activeren tijdens de observatie en meting van cerebrovasculaire reactiviteit.

Het onderzoeksgeneesmiddel zal sildenafilcitraat (Viagra®, Pfizer. Inc.). Voor deze studie zullen de onderzoekers tabletten van 50 mg gebruiken voor de toediening van een enkele dosis bij elk bezoek.

Verzameling van menselijke biologische monsters

Serum en plasma (elk 5 ml) worden verzameld bij elk studiebezoek (10 ml per bezoek of tot 40 ml gedurende het 180 dagen durende verloop van het onderzoek).

Duur van deelname aan het onderzoek: Deelnemers die zijn ingeschreven bij TBI Groep zullen maximaal vier studiebezoeken afleggen gedurende een periode van ongeveer 6 maanden en voor die tijd worden ingeschreven. Niet-TBI-controledeelnemers hebben slechts één bezoek nodig en worden uit het onderzoek ontslagen nadat hun studiebezoek is voltooid en de resultaten zijn geregistreerd.

Risico's en ongemakken

fNIRS met hypercapnie-uitdaging

De onderzoekers verwachten de volgende niet-ernstige bijwerkingen (waarschijnlijk met een incidentie < 5%):

1. Licht ongemak van de NIRS-band op het hoofd
2. Lichte warmte onder de band van de lichtzenders na ongeveer 30 minuten testen
3. Angst en / of paniekaanval tijdens hypercapnie-uitdaging
4. Hoofdpijn tijdens/na hypercapnie-uitdaging.

Er zijn echter welbekende nadelige effecten. Hieronder staan ​​de bijwerkingen vermeld die werden gemeld door ten minste 2% van de patiënten die sildenafil gebruikten in fase 2/3-onderzoeken met een flexibele dosis, en die vaker voorkwamen bij de dosis van 100 mg dan bij een lagere dosis dan in dit onderzoek zal worden gebruikt.

Bijwerkingen toegeschreven aan sildenafil in placebogecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken Bijwerking % patiënten op sildenafil die bijwerkingen melden (n = 734) % patiënten op placebo die bijwerkingen melden (n = 725) Hoofdpijn 16% 4% Blozen 10% 1% Dyspepsie 7% 2% Neusverstopping 4% 2% Urineweginfectie 3% 2% Abnormaal zicht* 3% 0% Diarree 3% 1% Duizeligheid 2% 1% Huiduitslag 2% 1%

* Abnormaal zicht: mild en voorbijgaand, overwegend kleurtint in het zicht, maar verhoogde gevoeligheid voor licht of wazig zicht. In deze onderzoeken stopte slechts één patiënt vanwege abnormaal zicht.

Orthostatische hypotensie is een zeldzame bijwerking van sildenafiltherapie. VIAGRA-doseringen hoger dan 25 mg mogen niet binnen 4 uur na inname van een alfablokker worden ingenomen.

Studiedeelnemers krijgen ook de contactgegevens van een van de artsen van de onderzoeksonderzoeker.

Neurocognitieve tests Testen is van cruciaal belang voor het bestuderen van het effect van TBI op geheugen, gedrag en functioneren. Alle tests worden uitgevoerd door een getrainde onderzoeksassistent of psychometrist. Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht.

Verveling Vermoeidheid Frustratie

Bloedafname

Getraind studiepersoneel zal bij elk studiebezoek 10 ml (2 theelepels) afnemen. Mogelijke niet-ernstige bijwerkingen:

Bloeden Blauwe plekken Infectie

Magnetische resonantiebeeldvorming:

MRI is veilig uitgevoerd bij miljoenen mensen; proefpersonen zullen worden gescreend op metalen vreemde voorwerpen of andere contra-indicaties, vergelijkbaar met alle klinische patiënten. Zwangere vrouwen zullen ook worden uitgesloten van deelname aan deze onderzoeks-MRI's.

Onderwerpen kunnen ongemak of angst ervaren terwijl ze in de magneet liggen en kunnen communiceren met de MRI-technoloog. Deelnemers hebben gehoorbescherming.

Op gadolinium gebaseerde contrastmiddelen:

Risico's zijn onder meer lokale bijwerkingen van IV-plaatsing en contrastinjectie, systemische reactie op de MR-contrastmiddelen (minder vaak dan bij CT-contrastmiddelen) en een zeldzame maar ernstige ziekte die nefrogene systemische fibrose (NSF) wordt genoemd.

Er zijn meer recente beschrijvingen van gadoliniumafzetting in de hersenen na blootstelling aan MR-contrastmiddelen. De klinische betekenis (indien aanwezig) van deze ontdekking is momenteel niet bekend.

Onderwerp Intrekking

Zoals vermeld in de toestemmingen, en zoals aan de proefpersonen zal worden uitgelegd, kunnen proefpersonen hun deelname aan het onderzoek op elk moment en zonder uitleg intrekken. De procedure voor herroeping staat vermeld in het toestemmingsdocument.

Privacy

Alle screening- en inschrijvingsprocedures zullen worden uitgevoerd in de klinieken van de onderzoekslocatie. Alle wervings- en daaropvolgende studiegerelateerde activiteiten waarbij face-to-face interacties met proefpersonen betrokken zijn, zullen worden uitgevoerd in een besloten kantooromgeving met gesloten deuren. Alle telefonische contacten vinden plaats in een afgesloten ruimte.

Vertrouwelijkheidsbescherming

Elke proefpersoon krijgt een numerieke code toegewezen voor identificatiedoeleinden met betrekking tot gegevens en biospecimens. De numerieke code bevat geen identificatoren (alleen numerieke code). Een computerbestand dat proefpersonen koppelt aan hun toegewezen numerieke code wordt veilig opgeslagen als een gecodeerd bestand op een met een wachtwoord beveiligde computer. Papieren dossiers worden bewaard in afgesloten kasten in afgesloten kantoorruimte. Koppelingsbestanden worden gedurende de looptijd van het onderzoek bewaard en daarna vernietigd. Geen enkel onderwerp zal in toekomstige publicaties worden geïdentificeerd als hebbende deelgenomen aan dit onderzoek.