Aivoverenkierron reaktiivisuus arvioitu fNIRS:llä TCVI:n biomarkkerina akuutin traumaattisen aivovamman jälkeen armeijassa

Tausta ja merkitys:

Tällä hetkellä yli 5,3 miljoonaa amerikkalaista (eli 2 % väestöstä) elää TBI:n aiheuttaman vamman kanssa. OEF/OIF-veteraanien joukossa TBI-insidenssiarvioita on raportoitu jopa 23 %, ja lievä TBI (mTBI) on yleisin.1 Tämä ehdotus vastaa tieteellisten konferenssien konsensuksen suosituksia pyrkimällä kehittämään traumaattisen aivoverisuonivaurion (TCVI) biomarkkeri, joka voi olla hyödyllinen hoitojen kliinisissä tutkimuksissa.

Huomattavat tiedot viittaavat traumaattiseen aivoverisuonivaurioon (TCVI), joka on taustalla merkittävä osa TBI:hen liittyvää vammaa. 2 Aivoverisuonisto on erittäin plastinen kudos, mikä tekee TCVI:stä houkuttelevan kohteen terapeuttiselle interventiolle TBI:n jälkeen. Alustavat tutkimukset osoittavat, että PDE5-estäjät, kuten sildenafiili (Viagra®), ovat lupaavia aivoverenkiertohäiriöiden hoitona TBI:n jälkeen. 3,4

Tutkijat mukauttivat MRI-Blood Oxygenation Level Dependentin (BOLD) hyperkapniahaastuksella kannettavaan, halvempaan, toimistopohjaiseen Near InfraRed Spectroscopy (NIRS) -tekniikkaan ja ottavat hyperkapniahaasteen toiminnallisena haasteena NIRS:n kanssa.

MRI-BOLD BOLD (5 % hiilidioksidi (CO2) hypercapnia-altistus Douglas Bag -menetelmällä) ja fNIRS (myös 5 % CO2-hyperkapnia-altistus Douglas Bag -menetelmällä) traumaattisessa aivovauriossa (TBI) ja terveissä verrokeissa. Täydentävät menetelmät antavat samanlaisia ​​tuloksia korkealla korrelaatiolla TBI-potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin. 5 Typpioksidilla (NO), joka on ensisijainen endogeeninen verisuonia laajentava aine aivoissa, on tärkeä rooli. Spesifiset PDE5-estäjät ovat tulleet laajaan käyttöön, ensimmäinen on sildenafiili (Viagra®) erektiohäiriöiden ja primaarisen keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Sildenafiilin suotuisa vaikutus liittyy lisääntyneeseen paikalliseen CBF:ään ja lisääntyneeseen neurogeneesiin, vaskulogeneesiin ja aksonien uusiutumiseen periinfarktivyöhykkeellä. 6-9 Tähän mennessä ei ole tehty pitkittäisiä tutkimuksia CVR:stä käyttämällä toiminnallista NIRS:ää ihmisillä TBI:n akuutista subakuuttiin/krooniseen vaiheeseen.

Tämän tutkimuksen tavoitteet:

1. Aivojen verenkierron mittaaminen ajan mittaan fNIRS-menetelmällä (päänahan valojen avulla) hyperkapniahaasteella (kuten hengityksen pidättäminen noin minuutin kerrallaan) 30 ihmisellä, joilla on ollut aivovamma, keskivaikealla ja vakavalla potilaalla, ja vertailla sitä 10 saman ikäisen vammattoman kontrollin, alkaen jo 29 päivän sisällä vammasta, tavoitteena 7 päivän sisällä ja mittaamalla joka kerta noin 1, 3 ja 6 kuukautta vamman jälkeen, jotta ymmärrettäisiin paremmin aivoverenkierron reaktiivisuuden laajuus ja ajoitus ( CVR) ensimmäisten 6 kuukauden aikana TBI:n jälkeen.
2. Vertaa aivovammaan liittyviä aivojen verenvirtauksen muutoksia kliiniseen magneettikuvaukseen (MRI) ja aivotärähdyksen jälkeisiin oireisiin, jotka mitataan kyselylomakkeilla, neurologin tutkimuksella, ajattelukyvyn mittaamiseen tarkoitetuilla testeillä ja oppia traumaattiseen aivovaurioon liittyvistä veren merkkiaineista.
3. CVR:n muutosten mittaamiseksi pitkittäissuunnassa ennen ja jälkeen fosfodiesteraasi 5:n estäjän, sildenafiilisitraatin, kerta-annoksen annon enintään 4 tutkimusajankohdassa (ensimmäiset 29 päivää ja noin 1, 3 ja 6 kuukautta TBI:n jälkeen).
4. Verrata fNIRS:n CVR-mittauksia BOLD MRI:hen ja hyperkapniahaasteeseen.
5. Aivoverenkierron reaktiivisuuden ensisijaisen mittauksen yhteydessä BOLD-magneettikuvauksella, aivoverenkierron läpäisevyyden toissijainen mittaus kerätään myös DCE MRI:llä.

Tutkimuksen suunnittelu Ehdotus on 24 kuukauden projekti, jossa tutkijat suorittavat prospektiivisen, pitkittäissuuntaisen havainnointitutkimuksen jopa 40 akuutista TBI-potilaasta ja 10 terveestä kontrollista.

1. WRNMMC:n mies- ja naispuoliset sotilasterveydenhuollon edunsaajat (aktiiviset, veteraanit tai DEERS-kelpoiset) 18–55-vuotiaat, joilla on diagnosoitu kohtalainen tai vakava (DoD-kriteerit) traumaattinen aivovamma (TBI) ja terveet vapaaehtoiset 18–55-vuotiaat.
2. WRNMMC:n tutkimukseen osallistujat rekrytoidaan kelvollisista sotilasterveydenhuollon edunsaajista, jotka saapuvat WRNMMC:n ED:lle tai otetaan WRNMMC:hen TBI:n vuoksi viikon sisällä vamman jälkeen (useimmiten TBI:n potilaskonsulttipalvelun kautta ja todennäköisesti traumakirurgian, neurokirurgian, ortopedian, neurologian, PMR:n ja/ tai sisätautien laitoshoitoon).

Toimenpiteet:

Osallistujat allekirjoittavat suostumuslomakkeen, osallistuvat ajoitetuille käynneille ja heille maksetaan 50 dollaria jokaisesta osallistujilta kerätystä verinäytteestä kullakin enintään neljällä käynnillä kuuden kuukauden aikana.

Osallistujat saavat yleiskatsauksen vammoistaan ​​ja sairaushistoriastaan ​​sekä tutkimuslääkärin tarkastuksen, virtsaraskaustestin (tarvittaessa), kyselylomakkeita, muisti- ja ajattelutestejä, verinäytteen ja kuvantamisen.

Imaging Magneettinen resonanssikuvaus (MRI). Yksi MRI ennen ja jälkeen noin 45 minuuttia yhtä sildenafiiliannosta 50 mg. Kussakin kuvantamisistunnossa käytetään hyperkapniaa Douglas-pussilla, joka on varustettu kytkimellä, joka mahdollistaa nopean siirtymisen joka minuutti huoneilmasta 5 %:seen CO2:een sekoitettuna huoneilmaan 7 minuutin aikana. Tällainen kuvantaminen tehdään kahdella tai kolmella käynnillä. 29 päivän käynti on valinnainen, joten jos osallistujan ensimmäinen käynti on 30 päivän käynnillä, hänelle tehdään kuvantaminen tällä käynnillä ja sitten uudelleen 6 kuukauden käynnillä. Ei kuvantamista 90 päivän vierailulla.

• Myös yleisiä TBI MRI -tekniikoita tehdään (esim. korkearesoluutioinen 3D T1-painotettu, T2, T2*, diffuusiotensorikuvaus, valtimoiden spin-merkintä), sekä seuraavat sekvenssit:
• Dynaaminen kontrastitehoste (DCE) magneettikuvaus suonensisäisillä gadoliniumpohjaisilla varjoaineilla (GBCA) Osallistuja menee radiologiaan ja saa heplockin jne. (raskaustesti, jos nainen)

Rakenne MRI

Osallistuja tulee ulos skannerista asettaakseen suukappaleen/nenäklipsiä MRI-BOLD c hyperkapniaa varten.

Nopea T1 yhteisrekisteröintiä varten, sitten MRI-BOLD c hyperkapniahaaste (10-15 min) Osallistuja tulee ulos skannerista ja ottaa suukappaleen/nenäpidikkeen irti. Seuraavaksi, DCE-sekvenssi, osallistujalle ruiskutetaan varjoainetta skannerin heplock/iv-laitteen kautta ja jakso kestää noin 15 minuuttia.

Skannerin KOKONAISaika on noin 75-90 min.

Toiminnallinen lähi-infrapunaspektroskopia (fNIRS) suoritetaan kahdesti kullakin tutkimuskäynnillä, kerran ennen ja kerran noin 45 minuuttia 50 mg:n sildenafiilin kerta-annoksen annon jälkeen.

Tutki lääkitystä

Tutkimuslääkettä käytetään aivojen verenkierron muutoksen aktivoimiseen aivoverenkierron reaktiivisuuden havainnoinnin ja mittauksen aikana.

Tutkimuslääke on sildenafiilisitraatti (Viagra®, Pfizer. Inc.). Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttävät 50 mg:n tabletteja kerta-annoksena jokaisella käynnillä.

Ihmisen biologisten näytteiden kokoelma

Seerumi ja plasma (5 ml kumpikin) kerätään kullakin tutkimuskäynnillä (10 ml käyntiä kohden tai enintään 40 ml 180 päivän tutkimusjakson aikana).

Tutkimukseen osallistumisen kesto: TBI-ryhmään ilmoittautuneilla osallistujilla on enintään neljä opintokäyntiä noin 6 kuukauden ajanjaksolla, ja heidät otetaan mukaan tämän ajan. Muut kuin TBI-vertailututkimuksen osallistujat tarvitsevat vain yhden käynnin, ja heidät poistetaan tutkimuksesta sen jälkeen, kun heidän tutkimuskäyntinsä on suoritettu ja tulokset kirjattu.

Riskit ja epämukavuudet

fNIRS, jolla on hyperkapnia-altistus

Tutkijat ennakoivat seuraavia ei-vakavia haittatapahtumia (todennäköisesti, tapahtumatiheys < 5 %):

1. Pientä epämukavuutta päässä olevasta NIRS-nauhasta
2. Pientä lämpöä nauhan alla valonlähteistä ~ 30 minuutin testauksen jälkeen
3. Ahdistuneisuus ja/tai paniikkikohtaus hyperkapnia-altistuksen aikana
4. Päänsärky hyperkapnia-altistuksen aikana/jälkeen.

On kuitenkin hyvin tunnettuja haittavaikutuksia. Seuraavassa luetellaan haittatapahtumat, joita raportoi vähintään 2 % sildenafiilia käyttävistä potilaista joustavan annoksen vaiheen 2/3 tutkimuksissa, ja ne olivat yleisempiä 100 mg:n annoksella kuin pienemmällä annoksella kuin tässä tutkimuksessa.

Sildenafiilin aiheuttamat haittatapahtumat lumekontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa Haittavaikutus % sildenafiilipotilaista ilmoitti haittavaikutuksista (n = 734) % lumelääkettä saaneista potilaista ilmoitti haittavaikutuksista (n = 725) Päänsärky 16 % 4 % Punoitus 10 % 1 % Dyspepsia 7 % 2 % nenän tukkoisuus 4 % 2 % virtsatietulehdus 3 % 2 % epänormaali näkö* 3 % 0 % ripuli 3 % 1 % huimaus 2 % 1 % ihottuma 2 % 1 %

*Epänormaali näkö: Lievä ja ohimenevä, pääasiassa värisävy näön suhteen, mutta lisääntynyt herkkyys valolle tai näön hämärtyminen. Näissä tutkimuksissa vain yksi potilas keskeytti hoidon epänormaalin näön vuoksi.

Ortostaattinen hypotensio on harvinainen sildenafiilihoidon haittavaikutus. Yli 25 mg:n VIAGRA-annoksia ei tule ottaa 4 tunnin sisällä alfasalpaajan ottamisesta.

Tutkimukseen osallistuville annetaan myös yhden tutkijalääkärin yhteystiedot.

Neurokognitiiviset testit Testaus on kriittinen tutkittaessa TBI:n vaikutusta muistiin, käyttäytymiseen ja toimintaan. Kaikki testit suorittaa koulutettu tutkimusassistentti tai psykometri. Vakavia haittatapahtumia ei ole odotettavissa.

Tylsyys Väsymys Turhautuminen

Flebotomia

Koulutettu tutkimushenkilöstö ottaa 10 ml (2 teelusikallista) jokaisella opintokäynnillä. Mahdolliset ei-vakavat haittatapahtumat:

Verenvuoto Mustelmat Infektio

Magneettikuvaus:

MRI on tehty turvallisesti miljoonille ihmisille; Tutkimushenkilöt seulotaan metallisten vieraiden esineiden tai muiden vasta-aiheiden varalta, kuten kaikki kliiniset potilaat. Myös raskaana olevat naiset eivät voi osallistua näihin magneettikuvauksiin.

Koehenkilöt voivat kokea epämukavuutta tai ahdistusta makaaessaan magneetissa ja voivat olla yhteydessä magneettikuvausteknikon kanssa. Osallistujilla on kuulosuojaimet.

Gadoliinipohjaiset varjoaineet:

Riskeihin kuuluvat suonensisäisen sijoituksen ja varjoaineinjektion paikalliset sivuvaikutukset, systeeminen reaktio MR-varjoaineisiin (harvemmin kuin CT-varjoaineilla) ja harvinainen mutta vakava sairaus, jota kutsutaan nefrogeeniseksi systeemiseksi fibroosiksi (NSF).

Gadoliinin kertymisestä aivoihin on kuvattu viime aikoina MR-varjoaineille altistumisen jälkeen. Tämän löydön kliinistä merkitystä (jos sellaista on) ei tällä hetkellä tunneta.

Aiheen peruuttaminen

Kuten suostumuksissa todetaan ja kuten koehenkilöille selitetään, koehenkilöt voivat peruuttaa osallistumisensa tutkimukseen milloin tahansa ilman selitystä. Peruuttamismenettely on mainittu suostumusasiakirjassa.

Yksityisyys

Kaikki seulonta- ja ilmoittautumismenettelyt suoritetaan tutkimusalueen klinikoilla. Kaikki rekrytointi ja myöhemmät tutkimukseen liittyvät toimet, joihin liittyy kasvokkain tapahtuva vuorovaikutus koehenkilöiden kanssa, suoritetaan yksityisessä, suljetussa toimistoympäristössä. Kaikki puhelinyhteydet suoritetaan suljetussa huoneessa.

Luottamuksellisuuden suojaus

Jokaiselle koehenkilölle annetaan numerokoodi dataan ja bionäytteisiin liittyvää tunnistamista varten. Numerokoodi ei sisällä tunnisteita (vain numerokoodi). Tietokonetiedosto, joka yhdistää aiheet niille määrättyyn numerokoodiin, tallennetaan turvallisesti salattuna tiedostona salasanalla suojattuun tietokoneeseen. Paperiasiakirjat säilytetään lukituissa kaapeissa lukituissa toimistotiloissa. Linkitystiedostoja säilytetään tutkimuksen ajan, minkä jälkeen ne tuhotaan. Tulevissa julkaisuissa ei tunnisteta yhtään henkilöä osallistuneen tähän tutkimukseen.