Reactividad cerebrovascular evaluada con fNIRS como biomarcador de TCVI después de una lesión cerebral traumática aguda en militares

Antecedentes e importancia:

Actualmente, más de 5,3 millones de estadounidenses (o el 2 % de la población) viven con discapacidades como resultado de una TBI. Entre los veteranos de OEF/OIF, se han informado estimaciones de incidencia de TBI de hasta el 23 %, siendo la TBI leve (mTBI) la más común.1 Esta propuesta aborda las recomendaciones del consenso de congresos científicos con el objetivo de desarrollar un biomarcador de lesión cerebrovascular traumática (TCVI) que pueda ser útil en ensayos clínicos de terapias.

Los datos sustanciales apuntan a la lesión cerebrovascular traumática (TCVI) que subyace a una parte significativa de la discapacidad relacionada con TBI. 2 La vasculatura cerebral es un tejido altamente plástico que convierte al TCVI en un objetivo atractivo para la intervención terapéutica después de una TBI. Los estudios preliminares indican que los inhibidores de la PDE5, como el sildenafilo (Viagra®), son prometedores como tratamiento para la disfunción cerebrovascular después de una LCT. 3,4

Los investigadores adaptaron la resonancia magnética dependiente del nivel de oxigenación en sangre (BOLD) con desafío de hipercapnia a la tecnología de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) portátil, menos costosa y basada en el consultorio e incorporaron el desafío de hipercapnia como el desafío funcional con NIRS.

MRI-BOLD BOLD (con desafío de hipercapnia con 5 % de dióxido de carbono (CO2) a través del método de la bolsa de Douglas) y fNIRS (también con desafío de hipercapnia con 5 % de CO2 a través del método de la bolsa de Douglas) en lesiones cerebrales traumáticas (TBI) y controles sanos. Los métodos complementarios dan resultados similares con un alto grado de correlación en pacientes con TCE en comparación con controles sanos. 5 El óxido nítrico (NO), el principal vasodilatador endógeno del cerebro, desempeña un papel destacado. Los inhibidores específicos de la PDE5 se han generalizado, el primero es Sildenafil (Viagra®) para el tratamiento de la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar primaria. El efecto beneficioso del sildenafil está relacionado con el aumento del FSC local y la mejora de la neurogénesis, la vasculogénesis y la remodelación axonal en la zona periinfarto. 6-9 Hasta la fecha, no ha habido estudios longitudinales de RCV utilizando NIRS funcional desde las etapas agudas hasta las subagudas/crónicas de TBI en humanos.

Objetivos de este estudio:

1. Para medir el flujo sanguíneo cerebral a lo largo del tiempo usando fNIRS (usando luces en el cuero cabelludo) con prueba de hipercapnia (como aguantar la respiración durante aproximadamente un minuto a la vez) en 30 personas que han tenido una lesión cerebral, pacientes moderados y graves, y compararlo con la de 10 controles no lesionados de la misma edad, comenzando tan pronto como dentro de los 29 días posteriores a la lesión con el objetivo de dentro de los 7 días y midiendo cada vez aproximadamente 1, 3 y 6 meses después de la lesión para comprender mejor el alcance y el momento de la reactividad cerebrovascular ( RCV) en los primeros 6 meses posteriores al TCE.
2. Comparar los cambios en el flujo sanguíneo cerebral relacionados con lesiones cerebrales con imágenes de resonancia magnética (IRM) clínicas y síntomas posteriores a la conmoción cerebral medidos mediante cuestionarios de encuestas, un examen de un neurólogo, pruebas para medir la capacidad de pensamiento y conocer los marcadores sanguíneos asociados con una lesión cerebral traumática.
3. Medir los cambios en el RCV longitudinalmente antes y después de la administración de una dosis única de un inhibidor de la fosfodiesterasa 5, el citrato de sildenafil, hasta 4 puntos temporales del estudio (los primeros 29 días y aproximadamente 1, 3 y 6 meses después de la TCE).
4. Comparar las mediciones de RCV por fNIRS versus BOLD MRI con desafío de hipercapnia.
5. Junto con la medición primaria de la reactividad cerebrovascular mediante BOLD MRI, también se recopilará la medición secundaria de la permeabilidad cerebrovascular mediante DCE MRI.

Diseño del estudio La propuesta es un proyecto de 24 meses en el que los investigadores realizarán un estudio prospectivo, longitudinal y observacional de hasta 40 pacientes con TCE aguda y 10 controles sanos.

1. Beneficiarios de atención médica militar masculinos y femeninos de WRNMMC (servicio activo, veteranos o elegibles para DEERS) de 18 a 55 años, que presenten un diagnóstico de lesión cerebral traumática (TBI) moderada o grave (criterios del Departamento de Defensa) y voluntarios sanos de 18 a 55 años.
2. Los participantes del estudio en WRNMMC serán reclutados de beneficiarios de atención médica militar elegibles que se presenten en el DE de WRNMMC o sean admitidos en WRNMMC por TBI dentro de la semana posterior a la lesión (la mayoría a través del servicio de consulta para pacientes hospitalizados por TBI y probablemente en cirugía de trauma, neurocirugía, ortopedia, neurología, PMR y/ o servicios de hospitalización de medicina interna).

Procedimientos:

Los participantes firmarán un formulario de consentimiento, asistirán a las visitas programadas y recibirán un pago de $50 por cada muestra de sangre recolectada de los participantes en cada una de las 4 visitas durante un período de 6 meses.

Los participantes tendrán una entrevista sobre su lesión e historial médico y un examen por parte de un médico del estudio, se les realizará una prueba de embarazo en orina (si corresponde), completarán algunos cuestionarios, se les realizarán algunas pruebas de memoria y pensamiento, se les dará una muestra de sangre y se les realizarán algunas imágenes.

Imágenes Imágenes por Resonancia Magnética (IRM). Una resonancia magnética antes y después de aproximadamente 45 minutos de una dosis de 50 mg de sildenafilo. Cada sesión de imágenes usará hipercapnia usando una bolsa de Douglas, equipada con un interruptor para permitir un cambio rápido cada minuto del aire de la habitación al 5 % de CO2 mezclado con aire de la habitación durante 7 minutos. Este tipo de imagen se realizará en 2 o 3 de las visitas. La visita de 29 días es opcional, por lo que si la primera visita del participante es en la visita de 30 días, se le realizarán imágenes en esa visita y luego nuevamente en la visita de 6 meses. Sin imágenes en la visita de 90 días.

• También se realizarán técnicas comunes de TBI MRI (p. 3D de alta resolución ponderada en T1, T2, T2*, imágenes de tensor de difusión, etiquetado de espín arterial), así como las siguientes secuencias:
• Resonancia magnética dinámica mejorada con contraste (DCE) con agentes de contraste intravenosos a base de gadolinio (GBCA) El participante va a Radiología y se le hace Heplock, etc. (prueba de embarazo si es mujer)

RM estructural

El participante sale del escáner para colocar una pieza oral/pinza nasal para hipercapnia MRI-BOLD c.

Quick T1 para co-registro, luego desafío de hipercapnia MRI-BOLD c (10-15 min) El participante sale del escáner y se quita la boquilla/el clip nasal. A continuación, la secuencia DCE, se inyecta al participante el agente de contraste a través de un heplock/iv en el escáner y la secuencia dura unos 15 min.

El tiempo TOTAL del escáner es de aproximadamente 75-90 min.

La espectroscopia de infrarrojo cercano funcional (fNIRS) se realizará dos veces en cada visita del estudio, una antes y otra aproximadamente 45 minutos después de la administración de una dosis única de 50 mg de sildenafilo.

estudio de medicación

El medicamento del estudio se usa para activar un cambio en el flujo sanguíneo cerebral durante la observación y medición de la reactividad cerebrovascular.

El fármaco del estudio será el citrato de sildenafilo (Viagra®, Pfizer. Cía.). Para este estudio, los investigadores utilizarán tabletas de 50 mg para la administración de dosis única en cada visita.

Colección de especímenes biológicos humanos

Se recolectará suero y plasma (5 ml cada uno) en cada visita del estudio (10 ml por visita o hasta 40 ml durante el curso de 180 días del estudio).

Duración de la participación en el estudio: los participantes inscritos en el Grupo TBI tendrán hasta cuatro visitas de estudio durante un período de aproximadamente 6 meses y estarán inscritos durante ese período de tiempo. Los participantes del control que no son TBI requieren solo una visita y serán dados de alta del estudio después de que se complete su visita del estudio y se hayan registrado los resultados.

Riesgos y molestias

fNIRS con desafío de hipercapnia

Los investigadores prevén los siguientes eventos adversos no graves (probablemente, con una tasa de eventos < 5 %):

1. Ligera molestia por la banda NIRS en la cabeza
2. Calor leve debajo de la banda debido a los emisores de luz después de ~ 30 minutos de prueba
3. Ansiedad y/o ataque de pánico durante el desafío de hipercapnia
4. Dolor de cabeza durante/después del desafío con hipercapnia.

Sin embargo, existen efectos adversos bien reconocidos. A continuación, se enumeran los eventos adversos informados por al menos el 2 % de los pacientes que tomaron sildenafilo en estudios de fase 2/3 de dosis flexible, y fueron más comunes con la dosis de 100 mg que con la dosis más baja que la que se utilizará en este estudio.

Eventos adversos atribuidos al sildenafil en ensayos aleatorizados controlados con placebo Evento adverso % de pacientes con sildenafil que informaron EA (n = 734) % de pacientes con placebo que informaron EA (n = 725) Dolor de cabeza 16 % 4 % Rubor 10 % 1 % Dispepsia 7 % 2 % Congestión nasal 4 % 2 % Infección del tracto urinario 3 % 2 % Visión anormal* 3 % 0 % Diarrea 3 % 1 % Mareos 2 % 1 % Sarpullido 2 % 1 %

*Visión anormal: Leve y transitoria, predominantemente tinte de color en la visión, pero mayor sensibilidad a la luz o visión borrosa. En estos estudios, solo un paciente interrumpió debido a una visión anormal.

La hipotensión ortostática es un efecto adverso poco frecuente del tratamiento con sildenafilo. Las dosis de VIAGRA superiores a 25 mg no deben tomarse dentro de las 4 horas posteriores a la toma de un alfabloqueante.

Los participantes del estudio también recibirán la información de contacto de uno de los médicos investigadores del estudio.

Pruebas neurocognitivas Las pruebas son fundamentales para estudiar el efecto de la lesión cerebral traumática en la memoria, el comportamiento y el funcionamiento. Todas las pruebas serán realizadas por un asistente de investigación capacitado o un psicometrista. No se anticipan eventos adversos serios.

Aburrimiento Fatiga Frustración

Flebotomía

El personal capacitado del estudio extraerá 10 ml (2 cucharaditas) en cada visita del estudio. Posibles eventos adversos no graves:

Hemorragia Hematoma Infección

Imagen de resonancia magnética:

La resonancia magnética se ha realizado de manera segura en millones de personas; los sujetos de investigación serán examinados en busca de cuerpos extraños metálicos u otras contraindicaciones, de forma similar a todos los pacientes clínicos. Las mujeres embarazadas también quedarán excluidas de participar en estas resonancias magnéticas de investigación.

Los sujetos pueden experimentar incomodidad o ansiedad mientras están acostados en el imán y pueden comunicarse con el tecnólogo de MRI. Los participantes tendrán protección auditiva.

Agentes de contraste a base de gadolinio:

Los riesgos incluyen efectos secundarios locales por la colocación de una vía intravenosa y la inyección de contraste, una reacción sistémica a los agentes de contraste de RM (menos común que con los agentes de contraste de TC) y una enfermedad rara pero grave llamada fibrosis sistémica nefrogénica (NSF).

Ha habido descripciones más recientes de depósito de gadolinio en el cerebro después de la exposición a agentes de contraste de RM. Actualmente se desconoce la importancia clínica (si la hay) de este descubrimiento.

Retiro del sujeto

Como se establece en los consentimientos, y como se explicará a los sujetos, los sujetos pueden retirar su participación en el estudio, en cualquier momento, sin explicación. El procedimiento de retiro se establece en el documento de consentimiento.

Privacidad

Todos los procedimientos de selección e inscripción se llevarán a cabo en las clínicas del sitio de estudio. Todo el reclutamiento y las actividades posteriores relacionadas con el estudio que impliquen interacciones cara a cara con los sujetos se llevarán a cabo en un entorno de oficina privado y a puerta cerrada. Todos los contactos telefónicos se realizarán en una sala cerrada.

Protección de la confidencialidad

A cada sujeto se le asignará un código numérico para fines de identificación de datos y muestras biológicas. El código numérico no contendrá identificadores (solo código numérico). Un archivo de computadora que vincula a los sujetos con su código numérico asignado se almacenará de manera segura como un archivo encriptado en una computadora protegida con contraseña. Los registros en papel se almacenarán en gabinetes cerrados con llave en espacios de oficina cerrados. Los archivos de enlace se mantendrán durante la duración del estudio y luego se destruirán. Ningún sujeto será identificado en futuras publicaciones como parte de este estudio.