Cerebrovaskulær reaktivitet vurderet med fNIRS som en biomarkør for TCVI efter akut traumatisk hjerneskade i militæret

Baggrund og betydning:

I øjeblikket lever mere end 5,3 millioner amerikanere (eller 2% af befolkningen) med handicap som følge af TBI. Blandt OEF/OIF-veteraner er TBI-hyppighedsestimater blevet rapporteret så højt som 23%, hvor mild TBI (mTBI) er den mest almindelige.1 Dette forslag adresserer anbefalingerne fra konsensus fra videnskabelige konferencer ved at sigte mod at udvikle en biomarkør for traumatisk cerebrovaskulær skade (TCVI), som kan være nyttig i kliniske forsøg med terapier.

Væsentlige data peger på traumatisk cerebrovaskulær skade (TCVI), der ligger til grund for en betydelig del af TBI-relateret handicap. 2 Den cerebrale vaskulatur er et meget plastisk væv, der gør TCVI til et attraktivt mål for terapeutisk intervention efter TBI. Foreløbige undersøgelser indikerer, at PDE5-hæmmere såsom sildenafil (Viagra®) viser lovende behandling for cerebrovaskulær dysfunktion efter TBI. 3,4

Forskerne tilpassede MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) med hypercapnia-udfordring til den bærbare, billigere, kontorbaserede Near InfraRed Spectroscopy (NIRS) teknologi og inkorporerede hypercapni-udfordring som den funktionelle udfordring med NIRS.

MRI- BOLD BOLD (med 5% kuldioxid (CO2) hypercapnia-udfordring via Douglas Bag-metoden) og fNIRS (også med 5% CO2-hypercapnia-udfordring via Douglas Bag-metoden) i traumatisk hjerneskade (TBI) og raske kontroller. De komplementære metoder giver lignende resultater med en høj grad af korrelation hos TBI-patienter sammenlignet med raske kontroller. 5 Nitrogenoxid (NO), den primære endogene vasodilator i hjernen, spiller en fremtrædende rolle. Specifikke PDE5-hæmmere er kommet i udbredt brug, den første er Sildenafil (Viagra®) til behandling af erektil dysfunktion og primær pulmonal hypertension. Den gavnlige virkning af sildenafil er relateret til øget lokal CBF og øget neurogenese, vaskulogenese og aksonal ombygning i peri-infarktzonen. 6-9 Til dato har der ikke været longitudinelle undersøgelser af CVR ved brug af funktionel NIRS fra de akutte til de subakutte/kroniske stadier af TBI hos mennesker.

Mål med denne undersøgelse:

1. At måle hjernens blodgennemstrømning over tid ved hjælp af fNIRS (ved hjælp af lys i hovedbunden) med hypercapni-udfordring (som at holde vejret i ca. et minut ad gangen) hos 30 personer, der har haft en hjerneskade, moderate og svære patienter, og sammenligne det med den af ​​10 aldersmatchede uskadede kontroller, startende så tidligt som inden for 29 dage efter skade med målet om inden for 7 dage og måling hver gang ca. 1, 3 og 6 måneder efter skade for bedre at forstå omfanget og timingen af ​​cerebrovaskulær reaktivitet ( CVR) i de første 6 måneder efter TBI.
2. For at sammenligne hjerneskaderelaterede ændringer i hjerneblodstrømmen med klinisk magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og symptomer efter hjernerystelse målt ved spørgeskemaundersøgelser, en neurologs undersøgelse, test for at måle tænkeevne og lære om blodmarkører forbundet med traumatisk hjerneskade.
3. Til måling af ændringer i CVR på langs før og efter en enkelt dosis administration af en phosphodiesterase 5-hæmmer, sildenafilcitrat, op til 4 undersøgelsestidspunkter (første 29 dage dage og ca. 1, 3 og 6 måneder efter TBI).
4. For at sammenligne CVR-målinger af fNIRS versus BOLD MRI med hypercapnia-udfordring.
5. I forbindelse med primær måling af cerebrovaskulær reaktivitet ved brug af BOLD MRI, vil sekundær måling af cerebrovaskulær permeabilitet også blive indsamlet ved hjælp af DCE MRI.

Studiedesign Forslaget er et 24-måneders projekt, hvor efterforskerne vil udføre et prospektivt, longitudinelt, observationsstudie af op til 40 akutte TBI-patienter og 10 raske kontroller.

1. WRNMMC mandlige og kvindelige militære sundhedsydelser (aktiv tjeneste, veteraner eller DEERS berettiget) i alderen 18 til 55 år, der præsenterer med en diagnose af moderat eller svær (DoD kriterier) traumatisk hjerneskade (TBI) og sunde frivillige i alderen 18 til 55 år.
2. Undersøgelsesdeltagere på WRNMMC vil blive rekrutteret fra berettigede militære sundhedsydelser, der præsenterer for WRNMMC ED eller optaget på WRNMMC for TBI inden for 1 uge efter skade (de fleste gennem TBI-indlæggelseskonsultationstjeneste og sandsynligvis om traumekirurgi, neurokirurgi, ortopædi, neurologi, PMR og/ eller intern medicin døgnbehandling).

Procedurer:

Deltagerne vil underskrive en samtykkeerklæring, deltage i planlagte besøg og få udbetalt 50 USD for hver blodprøve indsamlet fra deltagerne ved hvert af de op til 4 besøg over en periode på 6 måneder.

Deltagerne vil få et overblik over deres skade og sygehistorie og undersøgelse af en undersøgelseslæge, få en uringraviditetstest (hvis relevant), udfylde nogle spørgeskemaer, have nogle hukommelses- og tanketest, give en blodprøve og foretage nogle billeddannelser.

Billeddannelse Magnetic Resonance Imaging (MRI). En MR før og efter ca. 45 minutter af en dosis sildenafil 50 mg. Hver billedbehandlingssession vil bruge hyperkapni ved hjælp af en Douglas-pose, udstyret med en switch for at tillade hurtig skift hvert minut fra rumluft til 5 % CO2 blandet med rumluft over 7 minutter. Denne form for billeddannelse vil blive udført ved 2 eller 3 af besøgene. Det 29-dages besøg er valgfrit, så hvis deltagerens første besøg er ved det 30-dages besøg, vil de få billeddannelse ved det besøg og derefter igen ved det 6-måneders besøg. Ingen billeddannelse ved det 90-dages besøg.

• Også almindelige TBI MR-teknikker vil blive udført (f.eks. høj opløsning 3D T1-vægtet, T2, T2*, diffusionstensor-billeddannelse, arteriel spin-mærkning), samt følgende sekvenser:
• Dynamisk kontrastforstærket (DCE) MR med intravenøse gadolinium-baserede kontrastmidler (GBCA'er) Deltager går til radiologi og får heplock osv. (graviditetstest hvis kvinde)

Strukturel MR

Deltageren kommer ud af scanneren for at placere mundstykke/næseclips til MRI-BOLD c hypercapni.

Hurtig T1 til co-registrering, derefter MRI-BOLD c hypercapnia challenge (10-15 min) Deltager kommer ud af scanneren og tager mundstykke/næseklemme af. Dernæst, DCE-sekvensen, injiceres deltageren med kontrastmidlet gennem en heplock/iv i scanneren, og sekvensen tager ca. 15 min.

TOTAL scannertid er cirka 75-90 min.

Funktionel nær-infrarød spektroskopi (fNIRS) vil blive udført to gange ved hvert studiebesøg, én gang før og én gang ca. 45 minutter efter en enkelt dosis sildenafil 50 mg.

Undersøg medicin

Studiemedicinen bruges til at aktivere en ændring i hjernens blodgennemstrømning under observation og måling af cerebrovaskulær reaktivitet.

Studielægemidlet vil være sildenafilcitrat (Viagra®, Pfizer. Inc.). Til denne undersøgelse vil efterforskerne bruge 50 mg tabletter til enkeltdosisadministration ved hvert besøg.

Samling af menneskelige biologiske prøver

Serum og plasma (5 ml hver) vil blive indsamlet ved hvert studiebesøg (10 ml pr. besøg eller op til 40 ml i løbet af undersøgelsens 180 dages forløb).

Varighed af deltagelse i undersøgelsen: Deltagere, der er tilmeldt TBI-gruppen, vil have op til fire studiebesøg over en periode på cirka 6 måneder og være tilmeldt i det tidsrum. Ikke-TBI-kontroldeltagere kræver kun et enkelt besøg og vil blive udskrevet fra undersøgelsen, efter at deres studiebesøg er afsluttet, og resultaterne er blevet registreret.

Risici og ubehag

fNIRS med hypercapnia-udfordring

Efterforskerne forudser følgende ikke-alvorlige bivirkninger (sandsynligvis med hændelsesrate < 5%):

1. Let ubehag fra NIRS-båndet på hovedet
2. Mindre varme under båndet fra lysgiverne efter ~ 30 minutters test
3. Angst og/eller panikanfald under hyperkapni-udfordring
4. Hovedpine under/efter udfordring med hyperkapni.

Der er dog velkendte bivirkninger. Det følgende viser de bivirkninger, der er rapporteret af mindst 2 % af patienterne, der tog sildenafil i fase 2/3-studier med fleksibel dosis, og de var mere almindelige ved 100 mg-dosis end ved en lavere dosis, end denne undersøgelse vil bruge.

Bivirkninger tilskrevet sildenafil i placebokontrollerede randomiserede undersøgelser Bivirkning % af patienter i sildenafil, der rapporterede AE ​​(n = 734) % af patienter i placebo, der rapporterede AE ​​(n = 725) Hovedpine 16 % 4 % Rødmen 10 % 1 % Dyspepsi 7 % 2 % Tilstoppet næse 4 % 2 % Urinvejsinfektion 3 % 2 % Unormalt syn* 3 % 0 % Diarré 3 % 1 % Svimmelhed 2 % 1 % Udslæt 2 % 1 %

*Unormalt syn: Mild og forbigående, overvejende farveskær til synet, men øget følsomhed over for lys eller sløret syn. I disse undersøgelser afbrød kun én patient på grund af unormalt syn.

Ortostatisk hypotension er en sjælden bivirkning af sildenafilbehandling. VIAGRA doser over 25 mg bør ikke tages inden for 4 timer efter indtagelse af en alfablokker.

Undersøgelsesdeltagere vil også få udleveret kontaktoplysningerne til en af ​​undersøgelsens investigator-læger.

Neurokognitive tests Test er afgørende for at studere effekten af ​​TBI på hukommelse, adfærd og funktion. Al testning vil blive udført af en uddannet forskningsassistent eller psykometrist. Der forventes ingen alvorlige bivirkninger.

Kedsomhed Træthed Frustration

Flebotomi

Uddannet studiepersonale vil trække 10 ml (2 teskefulde) ved hvert studiebesøg. Mulige ikke-alvorlige bivirkninger:

Blødning Blå mærker Infektion

MR scanning:

MR er blevet udført sikkert hos millioner af personer; forsøgspersoner vil blive screenet for metalliske fremmedlegemer eller andre kontraindikationer, svarende til alle kliniske patienter. Gravide kvinder vil også blive udelukket fra at deltage i disse forsknings-MRI'er.

Forsøgspersoner kan opleve ubehag eller angst, mens de ligger i magneten og kan kommunikere med MR-teknologen. Deltagerne vil have høreværn.

Gadolinium-baserede kontrastmidler:

Risici omfatter lokale bivirkninger fra IV-placering og kontrastinjektion, systemisk reaktion på MR-kontrastmidlerne (mindre almindeligt end med CT-kontrastmidler) og en sjælden, men alvorlig sygdom kaldet nefrogen systemisk fibrose (NSF).

Der har været nyere beskrivelser af gadoliniumaflejring i hjernen efter eksponering for MR-kontrastmidler. Den kliniske betydning (hvis nogen) af denne opdagelse er i øjeblikket ukendt.

Emne tilbagetrækning

Som angivet i samtykkerne, og som det vil blive forklaret for forsøgspersonerne, kan forsøgspersoner trække deres deltagelse fra undersøgelsen til enhver tid uden forklaring. Proceduren for tilbagekaldelse fremgår af samtykkeerklæringen.

Privatliv

Alle screenings- og tilmeldingsprocedurer vil blive udført i undersøgelsesstedets klinikker. Al rekruttering og efterfølgende undersøgelsesrelaterede aktiviteter, der involverer ansigt-til-ansigt interaktioner med emner, vil blive udført i et privat, lukket kontormiljø. Alle telefoniske kontakter vil foregå i et lukket lokale.

Fortrolighedsbeskyttelse

Hvert individ vil blive tildelt en numerisk kode til identifikationsformål vedrørende data og bioprøver. Den numeriske kode vil ikke indeholde nogen identifikatorer (kun numerisk kode). En computerfil, der forbinder emner med deres tildelte numeriske kode, vil blive sikkert gemt som en krypteret fil på en adgangskodebeskyttet computer. Papirjournaler vil blive opbevaret i aflåste skabe i aflåste kontorlokaler. Linkende filer vil blive opbevaret i hele undersøgelsens levetid og derefter destrueret. Intet emne vil i fremtidige publikationer blive identificeret som have deltaget i denne undersøgelse.