군대에서 급성 외상성 뇌손상 후 TCVI의 바이오마커로 fNIRS로 평가한 뇌혈관 반응성

배경 및 의미:

현재 530만 명 이상의 미국인(또는 인구의 2%)이 TBI로 인한 장애를 안고 살고 있습니다. OEF/OIF 재향군인 중 TBI 발병률 추정치는 23%로 보고되었으며, 경미한 TBI(mTBI)가 가장 일반적입니다.1 이 제안은 치료법의 임상 시험에 유용할 수 있는 외상성 뇌혈관 손상(TCVI)의 바이오마커를 개발하는 것을 목표로 과학 회의의 합의된 권장 사항을 다룹니다.

실질적인 데이터는 TBI 관련 장애의 상당 부분을 뒷받침하는 외상성 뇌혈관 손상(TCVI)을 지적합니다. 2 대뇌 맥관 구조는 TCVI를 TBI 후 치료적 개입을 위한 매력적인 표적으로 만드는 고도로 유연한 조직입니다. 예비 연구에 따르면 실데나필(Viagra®)과 같은 PDE5 억제제는 TBI 후 뇌혈관 기능 장애에 대한 치료 가능성을 보여줍니다. 3,4

연구자들은 고탄산혈증 문제가 있는 MRI-Blood Oxygenation Level Dependent(BOLD)를 휴대용의 저렴한 사무실 기반 근적외선 분광법(NIRS) 기술에 적용하고 NIRS의 기능적 문제로 고탄산혈증 문제를 통합했습니다.

외상성 뇌 손상(TBI) 및 건강한 대조군에서 MRI- BOLD BOLD(더글라스 백 방법을 통한 5% 이산화탄소(CO2) 고탄산혈증 도전) 및 fNIRS(더글라스 백 방법을 통한 5% CO2 고탄산혈증 도전). 보완적인 방법은 건강한 대조군과 비교하여 TBI 환자에서 높은 상관 관계로 유사한 결과를 제공합니다. 5 뇌의 주요 내인성 혈관확장제인 산화질소(NO)는 중요한 역할을 합니다. 특정 PDE5 억제제가 널리 사용되었으며 첫 번째는 발기 부전 및 원발성 폐고혈압 치료를 위한 실데나필(Viagra®)입니다. 실데나필의 유익한 효과는 국소 CBF 증가 및 경색 주변 영역에서 강화된 신경 발생, 혈관 발생 및 축삭 리모델링과 관련이 있습니다. 6-9 지금까지 인간의 TBI의 급성에서 아급성/만성 단계까지의 기능적 NIRS를 사용한 CVR의 종적 연구는 없었습니다.

이 연구의 목적:

1. 뇌 손상이 있는 30명, 중등도 및 중증 환자에서 고칼슘혈증 도전(한 번에 약 1분 동안 숨을 참는 것과 같은)과 함께 fNIRS(두피에 조명 사용)를 사용하여 시간 경과에 따른 뇌 혈류를 측정하고 이를 비교하기 위해 7일 이내를 목표로 손상 후 29일 이내에 시작하여 손상 후 약 1, 3, 6개월에 매번 측정하여 뇌혈관 반응의 정도와 시기를 더 잘 이해하기 위해 손상되지 않은 10명의 연령 일치 대조군의 데이터입니다. CVR) TBI 후 첫 6개월.
2. 뇌손상 관련 뇌혈류 변화를 임상 자기공명영상(MRI)과 뇌진탕 후 증상을 조사 설문지, 신경과 전문의의 검사, 사고력 측정을 위한 검사와 비교하고, 외상성 뇌손상과 관련된 혈액 표지자에 대해 알아봅니다.
3. 포스포디에스테라제 5 억제제, 실데나필 시트레이트의 단일 용량 투여 전후에 CVR의 변화를 최대 4개의 연구 시점(TBI 후 처음 29일 및 대략 1, 3 및 6개월)까지 측정하기 위해.
4. fNIRS 대 BOLD MRI에 의한 CVR 측정과 고칼슘혈증 챌린지를 비교합니다.
5. BOLD MRI를 이용한 1차 뇌혈관 반응성 측정과 함께 2차 뇌혈관 투과성 측정도 DCE MRI를 이용하여 수집하게 됩니다.

연구 설계 이 제안은 조사관이 최대 40명의 급성 TBI 환자와 10명의 건강한 대조군에 대한 전향적, 종적, 관찰 연구를 수행하는 24개월 프로젝트입니다.

1. WRNMMC 18세에서 55세 사이의 남성 및 여성 군 건강 관리 수혜자(현역, 재향 군인 또는 DEERS 대상), 중등도 또는 중증(DoD 기준) 외상성 뇌 손상(TBI) 진단을 받은 18세에서 55세 사이의 건강한 지원자.
2. WRNMMC의 연구 참가자는 WRNMMC ED에 출석하거나 부상 1주 이내에 TBI로 WRNMMC에 입원하는 적격 군 의료 수혜자 중에서 모집됩니다(대부분 TBI 입원 환자 상담 서비스를 통해 이루어지며 외상 수술, 신경외과, 정형외과, 신경과, PMR 및/또는 또는 내과 입원 환자 서비스).

절차:

참가자는 동의서에 서명하고 예정된 방문에 참석하며 6개월 동안 최대 4회 ​​방문할 때마다 참가자로부터 채취한 혈액 샘플당 $50를 받습니다.

참가자는 자신의 부상 및 병력에 대한 개관과 연구 의사의 검사, 소변 임신 테스트(해당되는 경우), 일부 설문지 작성, 일부 기억력 및 사고 테스트, 혈액 샘플 제공, 일부 이미징을 수행합니다.

이미징 자기공명영상(MRI). 실데나필 50mg 1회 투여 전후 약 45분 전후 MRI 1회. 각 이미징 세션은 7분 동안 실내 공기에서 실내 공기와 혼합된 5% CO2로 매분 빠르게 전환할 수 있는 스위치가 장착된 Douglas 백을 사용하여 과탄산혈증을 사용합니다. 이러한 종류의 이미징은 방문 2~3회에 수행됩니다. 29일 방문은 선택 사항이므로 참가자의 첫 번째 방문이 30일 방문인 경우 해당 방문에서 영상을 촬영한 다음 6개월 방문에서 다시 촬영합니다. 90일 방문 시 이미징 없음.

• 또한 일반적인 TBI MRI 기술이 수행됩니다(예: 고해상도 3D T1 강조, T2, T2*, 확산 텐서 이미징, 동맥 스핀 라벨링) 및 다음 시퀀스:
• 정맥 주사 가돌리늄 기반 조영제(GBCA)를 사용한 동적 조영 증강(DCE) MRI 참가자는 방사선과에 가서 heplock 등을 받습니다(여성의 경우 임신 검사).

구조 MRI

참가자가 MRI-BOLD c 고탄산혈증을 위해 구강 조각/코 클립을 배치하기 위해 스캐너에서 나옵니다.

공동 등록을 위한 빠른 T1, MRI-BOLD c 고탄산혈증 챌린지(10-15분) 참가자가 스캐너에서 나와 마우스피스/코 클립을 벗습니다. 다음으로 DCE 시퀀스는 참가자에게 스캐너에서 heplock/iv를 통해 조영제를 주입하고 시퀀스는 약 15분 정도 소요됩니다.

총 스캐너 시간은 약 75-90분입니다.

기능적 근적외선 분광법(fNIRS)은 실데나필 50mg의 단일 용량 투여 약 45분 전과 투여 후 약 45분 전에 각각 한 번, 각 연구 방문 시 두 번 수행될 것입니다.

연구 약물

연구 약물은 뇌혈관 반응성을 관찰하고 측정하는 동안 뇌 혈류의 변화를 활성화하는 데 사용됩니다.

연구 약물은 실데나필 구연산염(Viagra®, Pfizer. 주식회사). 이 연구에서 조사관은 각 방문 시 단일 용량 투여를 위해 50mg 정제를 사용할 것입니다.

인간 생물학적 표본 수집

혈청 및 혈장(각각 5ml)은 각 연구 방문 시 수집됩니다(방문당 10ml 또는 연구의 180일 과정에 걸쳐 최대 40ml).

연구 참여 기간: TBI 그룹에 등록된 참여자는 약 6개월 동안 최대 4번의 연구 방문을 가지며 해당 기간 동안 등록됩니다. 비 TBI 제어 참가자는 단 한 번의 방문만 필요하며 연구 방문이 완료되고 결과가 기록된 후 연구에서 제외됩니다.

위험과 불편

고칼슘혈증 도전이 있는 fNIRS

조사관은 다음과 같은 심각하지 않은 부작용을 예상합니다(발생률 < 5%).

1. 머리의 NIRS 밴드로 인한 약간의 불편함
2. ~ 30분의 테스트 후 발광기에서 밴드 아래에 약간의 열이 있음
3. 고칼슘혈증 챌린지 중 불안 및/또는 공황 발작
4. 고칼슘혈증 챌린지 중/후 두통.

그러나 잘 알려진 부작용이 있습니다. 다음은 유연한 용량의 2/3상 연구에서 실데나필을 복용한 환자의 최소 2%에서 보고된 이상 반응을 나열한 것이며, 이 연구에서 사용할 것보다 낮은 용량에서보다 100mg 용량에서 더 흔했습니다.

위약 대조 무작위 임상시험에서 실데나필에 기인한 부작용 부작용 실데나필을 복용한 환자의 비율(%) AE(n = 734) 위약 환자의 비율(n = 725) 두통 16% 4% 홍조 10% ​​1% 소화불량 7% 2% 코막힘 4% 2% 요로 감염 3% 2% 비정상적인 시력* 3% 0% 설사 3% 1% 현기증 2% 1% 발진 2% 1%

*비정상적인 시력: 온화하고 일시적이며 주로 시력에 색조가 있지만 빛에 대한 민감도가 증가하거나 시력이 흐려집니다. 이 연구에서 비정상 시력으로 인해 한 명의 환자만 중단했습니다.

기립성 저혈압은 실데나필 요법의 드문 부작용입니다. 알파 차단제 복용 후 4시간 이내에 25mg 이상의 VIAGRA 용량을 복용해서는 안 됩니다.

연구 참여자에게는 연구 조사 의사 중 한 명의 연락처 정보도 제공됩니다.

신경인지 테스트 테스트는 기억, 행동 및 기능에 대한 TBI의 영향을 연구하는 데 중요합니다. 모든 테스트는 훈련된 연구 조교 또는 심리학자가 수행합니다. 심각한 부작용은 예상되지 않습니다.

지루함 피로 좌절

정맥 절개

훈련된 연구 담당자는 각 연구 방문 시 10ml(2티스푼)를 채취합니다. 가능한 심각하지 않은 부작용:

출혈 타박상 감염

자기 공명 영상:

MRI는 수백만 명의 사람들에게 안전하게 수행되었습니다. 연구 대상자는 모든 임상 환자와 유사하게 금속성 이물질 또는 기타 금기 사항에 대해 선별됩니다. 임산부는 또한 이러한 연구 MRI에 참여하는 것에서 제외됩니다.

피험자는 자석에 누워 있는 동안 불편함이나 불안을 경험할 수 있으며 MRI 기술자와 의사소통할 수 있습니다. 참가자는 청력 보호 장치를 착용합니다.

가돌리늄 기반 조영제:

위험에는 IV 배치 및 조영제 주입으로 인한 국소 부작용, MR 조영제에 대한 전신 반응(CT 조영제보다 흔하지 않음), 신성 전신 섬유증(NSF)이라는 희귀하지만 심각한 질병이 포함됩니다.

MR 조영제에 노출된 후 뇌의 가돌리늄 침착에 대한 보다 최근의 설명이 있습니다. 이 발견의 임상적 중요성(있는 경우)은 현재 알려지지 않았습니다.

피험자 탈퇴

동의서에 명시되고 피험자에게 설명되는 바와 같이 피험자는 언제든지 설명 없이 연구 참여를 철회할 수 있습니다. 철회 절차는 동의서에 명시되어 있습니다.

은둔

모든 선별 및 등록 절차는 연구 사이트 클리닉에서 수행됩니다. 피험자와의 대면 상호 작용을 포함하는 모든 모집 및 후속 연구 관련 활동은 비공개 비공개 사무실 환경에서 수행됩니다. 모든 전화 연락은 밀폐된 방에서 이루어집니다.

기밀 보호

각 피험자에게는 데이터 및 생물 표본과 관련된 식별 목적을 위한 숫자 코드가 할당됩니다. 숫자 코드에는 식별자가 포함되지 않습니다(숫자 코드만). 피험자를 할당된 숫자 코드로 연결하는 컴퓨터 파일은 암호로 보호된 컴퓨터에 암호화된 파일로 안전하게 저장됩니다. 종이 기록은 잠긴 사무실 공간의 잠긴 캐비닛에 보관됩니다. 링크 파일은 연구 기간 동안 보관된 후 파기됩니다. 향후 간행물에서 이 연구에 참여한 것으로 확인된 주제는 없습니다.