Reaktywność naczyń mózgowych oceniana za pomocą fNIRS jako biomarker TCVI po ostrym urazowym uszkodzeniu mózgu w wojsku

Tło i znaczenie:

Obecnie ponad 5,3 miliona Amerykanów (czyli 2% populacji) żyje z niepełnosprawnością wynikającą z TBI. Wśród weteranów OEF/OIF częstość występowania TBI szacuje się na 23%, przy czym najczęściej występuje łagodny TBI (mTBI).1 Niniejsza propozycja uwzględnia zalecenia konsensusu konferencji naukowych, dążąc do opracowania biomarkera urazowego uszkodzenia naczyń mózgowych (TCVI), który może być przydatny w badaniach klinicznych nad terapiami.

Istotne dane wskazują na urazowe uszkodzenie naczyń mózgowych (TCVI) leżące u podstaw znacznej części niepełnosprawności związanej z TBI. 2 Układ naczyniowy mózgu jest wysoce plastyczną tkanką, co czyni TCVI atrakcyjnym celem interwencji terapeutycznej po TBI. Wstępne badania wskazują, że inhibitory PDE5, takie jak syldenafil (Viagra®), są obiecujące w leczeniu dysfunkcji naczyniowo-mózgowych po TBI. 3,4

Badacze dostosowali MRI-Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) z wyzwaniem hiperkapnii do przenośnej, tańszej technologii spektroskopii bliskiej podczerwieni (NIRS) w biurze i włączyli wyzwanie hiperkapnii jako wyzwanie funkcjonalne z NIRS.

MRI-BOLD BOLD (z prowokacją 5% dwutlenkiem węgla (CO2) metodą Douglasa Baga) i fNIRS (również z prowokacją hiperkapnią 5% CO2 metodą Douglasa Baga) w urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) i zdrowych kontrolach. Metody uzupełniające dają podobne wyniki z wysokim stopniem korelacji u pacjentów z TBI w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. 5 Tlenek azotu (NO), główny endogenny środek rozszerzający naczynia krwionośne w mózgu, odgrywa znaczącą rolę. Specyficzne inhibitory PDE5 weszły do ​​powszechnego użytku, pierwszym z nich jest Sildenafil (Viagra®) do leczenia zaburzeń erekcji i pierwotnego nadciśnienia płucnego. Korzystne działanie syldenafilu wiąże się ze zwiększeniem miejscowego CBF oraz nasileniem neurogenezy, waskulogenezy i przebudowy aksonów w strefie okołozawałowej. 6-9 Do tej pory nie przeprowadzono długoterminowych badań CVR z wykorzystaniem funkcjonalnego NIRS od ostrego do podostrego/przewlekłego stadium TBI u ludzi.

Cele tego badania:

1. Aby zmierzyć przepływ krwi w mózgu w czasie za pomocą fNIRS (za pomocą świateł na skórze głowy) z wyzwaniem hiperkapnii (jak wstrzymywanie oddechu przez około minutę) u 30 osób, które doznały urazu mózgu, pacjentów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, i porównać to z 10 dobranych pod względem wieku nieuszkodzonych osób kontrolnych, zaczynając już w ciągu 29 dni od urazu z celem w ciągu 7 dni i mierząc za każdym razem około 1, 3 i 6 miesięcy po urazie, aby lepiej zrozumieć zakres i czas reaktywności naczyniowo-mózgowej ( CVR) w ciągu pierwszych 6 miesięcy po TBI.
2. Aby porównać zmiany przepływu krwi w mózgu związane z urazem mózgu z klinicznym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i objawami powstrząsowymi mierzonymi za pomocą kwestionariuszy ankietowych, badaniem neurologa, testami mierzącymi zdolność myślenia i poznaniem markerów krwi związanych z urazowym uszkodzeniem mózgu.
3. Aby zmierzyć podłużne zmiany CVR przed i po podaniu pojedynczej dawki inhibitora fosfodiesterazy 5, cytrynianu sildenafilu, do 4 punktów czasowych badania (pierwsze 29 dni dni i około 1, 3 i 6 miesięcy po TBI).
4. Porównanie pomiarów CVR za pomocą fNIRS i BOLD MRI z prowokacją hiperkapnią.
5. W połączeniu z pierwotnym pomiarem reaktywności naczyniowo-mózgowej przy użyciu BOLD MRI, wtórny pomiar przepuszczalności naczyń mózgowych zostanie również zebrany przy użyciu DCE MRI.

Projekt badania Propozycja to 24-miesięczny projekt, w ramach którego badacze przeprowadzą prospektywne, podłużne, obserwacyjne badanie do 40 pacjentów z ostrym TBI i 10 zdrowych osób z grupy kontrolnej.

1. Beneficjenci wojskowej opieki zdrowotnej WRNMMC, mężczyźni i kobiety (służba czynna, weterani lub uprawnieni do DEERS) w wieku od 18 do 55 lat, z rozpoznaniem umiarkowanego lub ciężkiego (kryteria DoD) urazowego uszkodzenia mózgu (TBI) oraz zdrowi ochotnicy w wieku od 18 do 55 lat.
2. Uczestnicy badania w WRNMMC będą rekrutowani spośród kwalifikujących się beneficjentów wojskowej opieki zdrowotnej, którzy zgłoszą się do WRNMMC ED lub zostaną przyjęci do WRNMMC z powodu TBI w ciągu 1 tygodnia od urazu (większość poprzez konsultację szpitalną TBI i prawdopodobnie w chirurgii urazowej, neurochirurgii, ortopedii, neurologii, PMR i / lub szpitalnych oddziałach chorób wewnętrznych).

Procedury:

Uczestnicy podpiszą formularz zgody, wezmą udział w zaplanowanych wizytach i otrzymają 50 USD za każdą próbkę krwi pobraną od uczestników podczas każdej z maksymalnie 4 wizyt w okresie 6 miesięcy.

Uczestnicy przeprowadzą wywiad na temat urazu i historii medycznej oraz badanie przeprowadzone przez lekarza prowadzącego badanie, wykonają test ciążowy z moczu (jeśli dotyczy), wypełnią kilka kwestionariuszy, przejdą testy pamięci i myślenia, oddają próbkę krwi i wykonają obrazowanie.

Obrazowanie Rezonans magnetyczny (MRI). Jeden MRI przed i po około 45 minutach jednej dawki syldenafilu 50 mg. Każda sesja obrazowania będzie wykorzystywać hiperkapnię przy użyciu worka Douglasa, wyposażonego w przełącznik umożliwiający szybkie przejście co minutę z powietrza pokojowego na 5% CO2 zmieszane z powietrzem pokojowym w ciągu 7 minut. Tego rodzaju obrazowanie zostanie wykonane podczas 2 lub 3 wizyt. Wizyta 29-dniowa jest opcjonalna, więc jeśli pierwsza wizyta uczestnika przypada na wizytę 30-dniową, obrazowanie zostanie wykonane podczas tej wizyty, a następnie ponownie podczas wizyty 6-miesięcznej. Brak obrazowania podczas 90-dniowej wizyty.

• Wykonane zostaną również typowe techniki TBI MRI (m.in. wysokiej rozdzielczości 3D T1-zależny, T2, T2*, obrazowanie tensora dyfuzji, znakowanie spinu tętniczego), a także następujące sekwencje:
• MRI ze wzmocnionym dynamicznym kontrastem (DCE) z dożylnymi środkami kontrastowymi na bazie gadolinu (GBCA) Uczestnik idzie na radiologię i otrzymuje heplock itp. (test ciążowy w przypadku kobiet)

Strukturalny MRI

Uczestnik wychodzi ze skanera, aby założyć element ustny/klips na nos do badania hiperkapnii MRI-BOLD c.

Szybka T1 do wspólnej rejestracji, następnie MRI-BOLD c wyzwanie hiperkapnii (10-15 min) Uczestnik wychodzi ze skanera i zdejmuje ustnik/klips na nos. Następnie, sekwencja DCE, uczestnikowi wstrzykuje się środek kontrastowy przez heplock/iv w skanerze, a sekwencja trwa około 15 minut.

CAŁKOWITY czas skanowania to około 75-90 min.

Funkcjonalna spektroskopia w bliskiej podczerwieni (fNIRS) zostanie przeprowadzona dwukrotnie podczas każdej wizyty badawczej, raz przed i raz około 45 minut po podaniu pojedynczej dawki syldenafilu 50 mg.

Studiuj lek

Badany lek jest stosowany do aktywowania zmiany w przepływie krwi w mózgu podczas obserwacji i pomiaru reaktywności naczyniowo-mózgowej.

Badanym lekiem będzie cytrynian sildenafilu (Viagra®, Pfizer. Inc.). W tym badaniu badacze będą używać tabletek 50 mg do podawania pojedynczej dawki podczas każdej wizyty.

Kolekcja ludzkich próbek biologicznych

Surowica i osocze (po 5 ml) będą pobierane podczas każdej wizyty w ramach badania (10 ml na wizytę lub do 40 ml w ciągu 180 dni trwania badania).

Czas trwania badania: Uczestnicy zarejestrowani w Grupie TBI będą mieli do czterech wizyt studyjnych w okresie około 6 miesięcy i będą zapisani na taki okres czasu. Uczestnicy spoza grupy kontrolnej TBI wymagają tylko jednej wizyty i zostaną zwolnieni z badania po zakończeniu wizyty studyjnej i zarejestrowaniu wyników.

Ryzyka i dyskomforty

fNIRS z wyzwaniem hiperkapnii

Badacze przewidują następujące zdarzenia niepożądane inne niż poważne (prawdopodobne, z częstością zdarzeń < 5%):

1. Niewielki dyskomfort z powodu opaski NIRS na głowie
2. Niewielkie ciepło pod opaską od emiterów światła po ~ 30 minutach testowania
3. Lęk i/lub atak paniki podczas prowokacji hiperkapnią
4. Ból głowy podczas/po prowokacji hiperkapnią.

Istnieją jednak dobrze znane działania niepożądane. Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez co najmniej 2% pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach fazy 2/3 ze zmienną dawką, które występowały częściej przy dawce 100 mg niż przy dawce niższej niż ta, która będzie stosowana w tym badaniu.

Zdarzenia niepożądane przypisywane syldenafilowi ​​w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo Zdarzenie niepożądane % pacjentów przyjmujących syldenafil zgłaszających AE (n = 734) % pacjentów otrzymujących placebo zgłaszających AE (n = 725) Ból głowy 16% 4% Zaczerwienienie skóry 10% 1% Niestrawność 7% 2% Zatkany nos 4% 2% Zakażenie dróg moczowych 3% 2% Nieprawidłowe widzenie* 3% 0% Biegunka 3% 1% Zawroty głowy 2% 1% Wysypka 2% 1%

*Nieprawidłowe widzenie: łagodne i przejściowe, głównie widzenie kolorów, ale zwiększona wrażliwość na światło lub niewyraźne widzenie. W tych badaniach tylko jeden pacjent przerwał badanie z powodu nieprawidłowego widzenia.

Niedociśnienie ortostatyczne jest rzadkim działaniem niepożądanym terapii sildenafilem. Dawek VIAGRA powyżej 25 mg nie należy przyjmować w ciągu 4 godzin od przyjęcia alfa-blokera.

Uczestnicy badania otrzymają również dane kontaktowe jednego z lekarzy prowadzących badanie.

Testy neurokognitywne Testowanie ma kluczowe znaczenie dla badania wpływu TBI na pamięć, zachowanie i funkcjonowanie. Wszystkie testy będą przeprowadzane przez wyszkolonego asystenta badawczego lub psychometrystę. Nie przewiduje się żadnych poważnych działań niepożądanych.

Nuda Zmęczenie Frustracja

Puszczanie krwi

Przeszkolony personel badawczy będzie pobierał 10 ml (2 łyżeczki) podczas każdej wizyty badawczej. Możliwe inne niż poważne zdarzenia niepożądane:

Krwawienie Zasiniaczenie Infekcja

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego:

MRI zostało bezpiecznie przeprowadzone u milionów osób; osoby badane będą badane pod kątem metalicznych ciał obcych lub innych przeciwwskazań, podobnie jak wszyscy pacjenci kliniczni. Kobiety w ciąży również zostaną wykluczone z udziału w tych badaniach MRI.

Pacjenci mogą odczuwać dyskomfort lub niepokój leżąc w magnesie i mogą komunikować się z technikiem MRI. Uczestnicy będą mieli ochronniki słuchu.

Środki kontrastowe na bazie gadolinu:

Zagrożenia obejmują miejscowe skutki uboczne umieszczenia IV i wstrzyknięcia kontrastu, ogólnoustrojową reakcję na środki kontrastowe MR (rzadziej niż w przypadku środków kontrastowych CT) oraz rzadką, ale poważną chorobę zwaną nerkopochodnym włóknieniem układowym (NSF).

Istnieją nowsze opisy odkładania się gadolinu w mózgu po ekspozycji na środki kontrastowe MR. Znaczenie kliniczne (jeśli w ogóle) tego odkrycia jest obecnie nieznane.

Wycofanie podmiotu

Jak określono w zgodach i co zostanie wyjaśnione uczestnikom, uczestnicy mogą wycofać swój udział w badaniu w dowolnym momencie i bez wyjaśnienia. Procedura wycofania jest określona w dokumencie zgody.

Prywatność

Wszystkie procedury przesiewowe i rekrutacyjne będą przeprowadzane w klinikach ośrodka badawczego. Cała rekrutacja i późniejsze działania związane z badaniem, obejmujące bezpośrednie interakcje z uczestnikami, będą prowadzone w prywatnym biurze za zamkniętymi drzwiami. Wszelkie kontakty telefoniczne odbywać się będą w pomieszczeniu zamkniętym.

Ochrona poufności

Każdemu podmiotowi zostanie przypisany kod numeryczny w celu identyfikacji danych i próbek biologicznych. Kod numeryczny nie będzie zawierał żadnych identyfikatorów (tylko kod numeryczny). Plik komputerowy łączący osoby z przypisanym im kodem numerycznym będzie bezpiecznie przechowywany jako zaszyfrowany plik na komputerze chronionym hasłem. Dokumentacja papierowa będzie przechowywana w zamykanych szafkach w zamykanych pomieszczeniach biurowych. Pliki łączące będą przechowywane przez cały czas trwania badania, a następnie zniszczone. Żaden podmiot nie zostanie zidentyfikowany w przyszłych publikacjach jako biorący udział w tym badaniu.